DISCO ламає бар'єр дизайну ферментів, створюючи білки, які не мають еквівалентів у природі
Коротко
DISCO, нова модель штучного інтелекту від Каліфорнійського технологічного інституту та Міли, розробляє функціональні ферменти для реакцій, ніколи раніше не спостерігалися в біології, перевершуючи роки еволюції лабораторій за один обчислювальний крок.
Команда дослідників з Каліфорнійський технологічний інститут (Каліфорнійський технологічний інститут), Квебекський інститут штучного інтелекту Міла та кілька провідних академічних установ представили нову систему штучного інтелекту, здатну розробляти абсолютно нові ферменти для хімічних реакцій, яких не існує в природі. Ця розробка розглядається як потенційний поворотний момент для таких галузей, як розробка ліків, промислова хімія та синтетична біологія, де прогрес історично обмежувався межами природної еволюції.
Система, що отримала назву ДИСКО — скорочення від DIffusion (скорочення від Sequence-structure CO-design) — розроблений для одночасного створення як амінокислотної послідовності, так і тривимірної структури білка. На відміну від традиційних методів, він не вимагає попередньоїdefiнеобхідні припущення щодо каталітичних механізмів або конфігурацій активного центру. Натомість йому надається лише цільова молекула, і він самостійно конструює білкову модель, здатну з нею взаємодіяти.
Дослідницька робота охоплює кілька установ, включаючи Каліфорнійський технологічний інститут, Міла, Монреальський університет, Університет Макгілла, Кембриджський університет, Оксфорд та Імперський коледж Лондона, а серед авторів-кореспондентів – лауреат Нобелівської премії Френсіс Арнольд, що відображає тісний зв'язок проєкту з усталеними дослідженнями в галузі ферментної інженерії.
Проблема з тим, як досі розробляли ферменти
Дизайн ферментів традиційно обмежувався як обмеженнями природної еволюції, так і обчислювальною методологією. Хоча біологічна еволюція створила високоефективні каталізатори, вона досліджувала лише відносно вузьку підмножину можливих хімічних перетворень. Багато реакцій, які є дуже цінними для промислового чи фармацевтичного застосування, залишаються відсутніми в біології просто тому, що вони ніколи не були відібрані в природному середовищі.
Традиційні обчислювальні підходи також зіткнулися зі структурними обмеженнями. Одним з основних обмежень є вимога defiзаздалегідь скласти схеми розташування каталітичних залишків, що передбачає детальні механістичні знання, які часто недоступні для нових реакцій. Ще одним обмеженням є розділення дизайну білка на послідовні етапи, де послідовність і структура обробляються незалежно. Таке розділення може призвести до втрати інформації, оскільки ферментативна функція залежить від інтегрованого зв'язку між ними.
DISCO розроблена для подолання цих обмежень шляхом спільного моделювання послідовності та структури в рамках єдиної структури. Система генерує амінокислотні послідовності та атомні координати разом в одному процесі, що дозволяє структурним та функціональним зв'язкам проявлятися під час генерації, а не нав'язуватися заздалегідь. Такий підхід дозволяє системі пропонувати ферменти для конкретних хімічних мішеней, не покладаючись на попередньо розроблені каталітичні схеми або людські...defiпотрібні активні сайти.
Результати лабораторних досліджень, що перевершили роки спрямованої еволюції
Експериментальна валідація DISCO зосереджена на хімії переносу карбенів, класі реакцій, які не відбуваються у відомих біологічних системах, але є дуже актуальними для сучасної синтетичної хімії, зокрема у фармацевтичному синтезі.
З приблизно 20 000 кандидатів на ферменти, згенеровані комп'ютерним шляхом, 90 було відібрано для лабораторних випробувань за чотирма типами реакцій. Результати показали високу ефективність порівняно як з природними ферментами, так і з раніше створеними штучними системами.
У контрольній реакції циклопропанації найпродуктивніший фермент, розроблений за допомогою DISCO, досяг загальної кількості 4,050 оборотів з виходом 72%, перевищивши як ранні сконструйовані варіанти цитохрому P450, так і раніше опубліковані обчислювальні конструкції ферментів, що спиралися на структуровані каталітичні шаблони. В реакції утворення вуглець-борового зв'язку одна неоптимізована конструкція DISCO перевершила рівні продуктивності, які раніше вимагали кількох раундів спрямованої еволюції, досягши суттєвого збільшення активності порівняно з базовим рівнем. У реакції вставки вуглець-водень система досягла результатів, для досягнення яких раніше потрібно було багато циклів лабораторної еволюції, але досягла їх за один обчислювальний крок.
Окрім каталітичної продуктивності, конструкції також продемонстрували структурну новизну. При порівнянні з великомасштабними базами даних структури білків, багато згенерованих мотивів мали незначну схожість або взагалі не мали подібності до відомих природних білків. Одна з найефективніших конструкцій, схоже, була отримана з некаталітичного ДНК-зв'язуючого білка, знайденого в екстремофільних організмах, незважаючи на обмежену схожість послідовностей та відсутність відомої ферментативної функції. Отримана геометрія активного центру значно відрізнялася від відомих біологічних шаблонів, що свідчить про те, що система здатна перепрофілювати існуючі білкові складки для абсолютно нових хімічних цілей.
Створені ферменти також продемонстрували адаптивність до мутацій. У подальших експериментах випадковий мутагенез призвів до появи кількох покращених варіантів, а в деяких випадках змінив стереохімічні результати, що вказує на те, що згенеровані структури зберігають еволюційну гнучкість. Ця характеристика часто вважається важливою для довгострокового практичного застосування, оскільки вона дозволяє подальшу оптимізацію за допомогою традиційних лабораторних методів.
Отримані результати свідчать про зміну підходу до дизайну ферментів, відхід від вручну побудованих каталітичних гіпотез до генеративних систем, здатних створювати функціональні відправні точки для подальшої еволюції. Хоча ширші наслідки ще потребують повної перевірки, робота підкреслює зростаючу можливість того, що раніше не досліджені області хімічного простору тепер можуть бути доступні для обчислень.
відмова
Відповідно до Правила проекту Trust, будь ласка, зверніть увагу, що інформація, надана на цій сторінці, не призначена і не повинна тлумачитися як юридична, податкова, інвестиційна, фінансова або будь-яка інша форма консультації. Важливо інвестувати лише те, що ви можете дозволити собі втратити, і звернутися за незалежною фінансовою порадою, якщо у вас виникнуть сумніви. Щоб отримати додаткову інформацію, ми пропонуємо звернутися до положень та умов, а також до сторінок довідки та підтримки, наданих емітентом або рекламодавцем. MetaversePost прагне до точного, неупередженого звітування, але ринкові умови можуть змінюватися без попередження.
про автора
Аліса, відданий журналіст на MPost, спеціалізується на криптовалюті, штучному інтелекті, інвестиціях та широкій сфері Web3. З гострим поглядом на нові тенденції та технології, вона надає всебічне висвітлення, щоб інформувати та залучати читачів до постійно змінюваного ландшафту цифрових фінансів.
інші статті
Аліса, відданий журналіст на MPost, спеціалізується на криптовалюті, штучному інтелекті, інвестиціях та широкій сфері Web3. З гострим поглядом на нові тенденції та технології, вона надає всебічне висвітлення, щоб інформувати та залучати читачів до постійно змінюваного ландшафту цифрових фінансів.
