Binasag ng DISCO ang Enzyme Design Barrier, Lumilikha ng mga Protina na Walang Katumbas sa Kalikasan
Sa madaling sabi
Ang DISCO, isang bagong modelo ng AI mula sa Caltech at Mila, ay nagdidisenyo ng mga functional enzyme para sa mga reaksyon na hindi pa nakikita sa biology — na lumalampas sa mga taon ng ebolusyon sa laboratoryo sa isang hakbang lamang sa pagkalkula.
Isang pangkat ng mga mananaliksik mula sa California Institute of Technology (Caltech), Instituto ng AI ng Quebec Si Mila, at ilang nangungunang institusyong akademiko, ay nagpakilala ng isang bagong sistema ng AI na may kakayahang magdisenyo ng mga ganap na nobelang enzyme para sa mga reaksiyong kemikal na wala sa kalikasan. Ang pag-unlad na ito ay tinitingnan bilang isang potensyal na punto ng pagbabago para sa mga larangan tulad ng pagtuklas ng gamot, industriyal na kimika, at sintetikong biyolohiya, kung saan ang pag-unlad ay ayon sa kasaysayan ay napipigilan ng mga limitasyon ng natural na ebolusyon.
Ang sistema, na pinangalanang DISK — maikli para sa DIffusion para sa Sequence-structure CO-design — ay dinisenyo upang sabay na makabuo ng parehong amino acid sequence at three-dimensional na istruktura ng isang protina. Hindi tulad ng mga kumbensyonal na pamamaraan, hindi ito nangangailangan ng paunangdefimga pagpapalagay tungkol sa mga mekanismo ng catalytic o mga konfigurasyon ng aktibong site. Sa halip, binibigyan lamang ito ng isang target na molekula, at nakapag-iisa itong bumubuo ng isang modelo ng protina na may kakayahang makipag-ugnayan dito.
Ang pagsisikap sa pananaliksik ay sumasaklaw sa maraming institusyon, kabilang ang Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, University of Cambridge, Oxford, at Imperial College London, at kabilang ang Nobel laureate na si Frances Arnold sa mga kaukulang may-akda nito, na sumasalamin sa matibay na koneksyon ng proyekto sa itinatag na pananaliksik sa enzyme engineering.
Ang Problema sa Kung Paano Dinisenyo ang mga Enzyme Hanggang Ngayon
Ang disenyo ng enzyme ay tradisyonal na nililimitahan ng mga limitasyon ng parehong natural na ebolusyon at metodolohiya sa pagkalkula. Bagama't ang biyolohikal na ebolusyon ay nakagawa ng mga lubos na mahusay na katalista, ginalugad lamang nito ang isang medyo makitid na subset ng mga posibleng pagbabagong kemikal. Maraming mga reaksyon na lubos na mahalaga para sa mga aplikasyon sa industriya o parmasyutiko ang nananatiling wala sa biyolohiya dahil lamang sa hindi sila napili para sa mga natural na kapaligiran.
Ang mga kumbensyonal na pamamaraan sa pagkalkula ay naharap din sa mga limitasyon sa istruktura. Ang isang pangunahing hadlang ay ang pangangailangan na defihindi na kailangang mag-ayos ng catalytic residue nang maaga, na nagpapalagay ng detalyadong kaalaman sa mekanismo na kadalasang hindi magagamit para sa mga nobelang reaksyon. Ang isa pang limitasyon ay ang paghihiwalay ng disenyo ng protina sa magkakasunod na mga hakbang, kung saan ang pagkakasunod-sunod at istraktura ay hinahawakan nang nakapag-iisa. Ang paghihiwalay na ito ay maaaring humantong sa pagkawala ng impormasyon, dahil ang enzymatic function ay nakasalalay sa pinagsamang ugnayan sa pagitan ng pareho.
Ang DISCO ay dinisenyo upang malampasan ang mga hadlang na ito sa pamamagitan ng sama-samang pagmomodelo ng sequence at istruktura sa loob ng isang pinag-isang balangkas. Ang sistema ay bumubuo ng mga sequence ng amino acid at mga atomic coordinate nang magkakasama sa isang proseso, na nagpapahintulot sa mga istruktural at functional na relasyon na lumitaw sa panahon ng pagbuo sa halip na ipataw nang maaga. Ang pamamaraang ito ay nagbibigay-daan sa sistema na magmungkahi ng mga enzyme para sa mga partikular na target na kemikal nang hindi umaasa sa mga pre-engineered catalytic blueprint o human-defimga aktibong site na kailangan.
Mga Resulta ng Laboratoryo na Nahigitan ang mga Taon ng Direksyon sa Ebolusyon
Ang eksperimental na pagpapatunay ng DISCO ay nakatuon sa kimika ng carbene-transfer, isang uri ng mga reaksyon na hindi nangyayari sa mga kilalang sistemang biyolohikal ngunit lubos na mahalaga para sa modernong sintetikong kimika, lalo na sa sintesis ng parmasyutiko.
Mula sa humigit-kumulang 20,000 kandidatong enzyme na nabuo sa pamamagitan ng komputasyon, 90 ang napili para sa pagsusuri sa laboratoryo sa apat na uri ng reaksyon. Ang mga resulta ay nagpakita ng malakas na pagganap kumpara sa parehong natural na nabuong mga enzyme at mga dating ininhinyero na artipisyal na sistema.
Sa isang benchmark na cyclopropanation reaction, ang pinakamataas na performance na DISCO-designed enzyme ay nakamit ang 4,050 total turnovers na may 72 porsyentong ani, na lumampas sa parehong maagang engineered cytochrome P450 variants at mga naunang nailathalang computational enzyme designs na umaasa sa mga structured catalytic template. Sa isang carbon-boron bond formation reaction, isang hindi na-optimize na DISCO design ang lumampas sa mga antas ng performance na dating nangailangan ng maraming round ng directed evolution, na nakamit ang isang malaking pagtaas kumpara sa baseline activity. Sa isang carbon-hydrogen insertion reaction, natumbasan ng system ang mga kinalabasan na dating inabot ng maraming cycle ng laboratory evolution para maabot, ngunit nakamit ang mga ito sa isang computational step.
Bukod sa catalytic performance, nagpakita rin ang mga disenyo ng estruktural na novelty. Kung ikukumpara sa malalaking database ng istruktura ng protina, marami sa mga nabuong motif ang nagpakita ng kaunti o walang pagkakatulad sa mga kilalang natural na protina. Ang isa sa mga pinakaepektibong disenyo ay tila nagmula sa isang non-catalytic DNA-binding protein na matatagpuan sa isang extremophile organism, sa kabila ng limitadong pagkakatulad lamang ng sequence at walang kilalang enzymatic function. Ang nagresultang active site geometry ay lubhang naiiba mula sa mga kilalang biological template, na nagmumungkahi na ang sistema ay may kakayahang muling gamitin ang mga umiiral na protein fold para sa ganap na bagong mga layuning kemikal.
Ang mga ininhinyerong enzyme ay nagpakita rin ng kakayahang umangkop sa ilalim ng mutasyon. Sa mga follow-up na eksperimento, ang random mutagenesis ay nagbunga ng maraming pinahusay na variant, at sa ilang mga kaso ay binago ang mga stereochemical na resulta, na nagpapahiwatig na ang mga nabuong istruktura ay nagpapanatili ng evolutionary flexibility. Ang katangiang ito ay kadalasang itinuturing na mahalaga para sa pangmatagalang praktikal na aplikasyon, dahil pinapayagan nito ang karagdagang pag-optimize sa pamamagitan ng mga tradisyonal na pamamaraan sa laboratoryo.
Ang mga natuklasan ay nagmumungkahi ng pagbabago sa kung paano maaaring lapitan ang disenyo ng enzyme, na lumalayo mula sa manu-manong ginawang mga catalytic hypotheses patungo sa mga generative system na may kakayahang gumawa ng mga functional na panimulang punto para sa karagdagang ebolusyon. Bagama't ang mas malawak na mga implikasyon ay nananatiling ganap na napapatunayan, itinatampok ng pag-aaral ang lumalaking posibilidad na ang mga dating hindi pa nagagalugad na rehiyon ng espasyong kemikal ay maaari na ngayong ma-access sa pamamagitan ng komputasyon.
Pagtanggi sa pananagutan
Sa linya na may Mga alituntunin ng Trust Project, pakitandaan na ang impormasyong ibinigay sa pahinang ito ay hindi nilayon at hindi dapat bigyang-kahulugan bilang legal, buwis, pamumuhunan, pananalapi, o anumang iba pang paraan ng payo. Mahalagang mamuhunan lamang kung ano ang maaari mong mawala at humingi ng independiyenteng payo sa pananalapi kung mayroon kang anumang mga pagdududa. Para sa karagdagang impormasyon, iminumungkahi naming sumangguni sa mga tuntunin at kundisyon pati na rin sa mga pahina ng tulong at suporta na ibinigay ng nagbigay o advertiser. MetaversePost ay nakatuon sa tumpak, walang pinapanigan na pag-uulat, ngunit ang mga kondisyon ng merkado ay maaaring magbago nang walang abiso.
Tungkol sa Ang May-akda
Alisa, isang dedikadong mamamahayag sa MPost, ay dalubhasa sa crypto, AI, mga pamumuhunan, at sa malawak na larangan ng Web3. Sa isang matalas na mata para sa mga umuusbong na uso at teknolohiya, naghahatid siya ng komprehensibong saklaw upang ipaalam at hikayatin ang mga mambabasa sa patuloy na umuusbong na tanawin ng digital finance.
Mas marami pang artikulo
Alisa, isang dedikadong mamamahayag sa MPost, ay dalubhasa sa crypto, AI, mga pamumuhunan, at sa malawak na larangan ng Web3. Sa isang matalas na mata para sa mga umuusbong na uso at teknolohiya, naghahatid siya ng komprehensibong saklaw upang ipaalam at hikayatin ang mga mambabasa sa patuloy na umuusbong na tanawin ng digital finance.
