DISCO bryter igenom barriären för enzymdesign och skapar proteiner utan motsvarighet i naturen
I korthet
DISCO, en ny AI-modell från Caltech och Mila, designar funktionella enzymer för reaktioner som aldrig tidigare skådats i biologin – och överträffar åratal av laboratorieutveckling i ett enda beräkningssteg.
Ett team av forskare från California Institute of Technology (Caltech), Quebec AI-institutet Mila och flera ledande akademiska institutioner har introducerat ett nytt AI-system som kan designa helt nya enzymer för kemiska reaktioner som inte existerar i naturen. Utvecklingen ses som en potentiell vändpunkt för områden som läkemedelsutveckling, industriell kemi och syntetisk biologi, där framsteg historiskt sett har begränsats av den naturliga evolutionens begränsningar.
Systemet, namngivet DISKO — förkortning för DIffusion för Sequence-structure CO-design — är utformad för att generera både aminosyrasekvensen och den tredimensionella strukturen hos ett protein samtidigt. Till skillnad från konventionella metoder kräver den inte förbehandling.defiantaganden om katalytiska mekanismer eller konfigurationer av aktiva platser. Istället förses den endast med en målmolekyl, och den konstruerar oberoende en proteinmodell som kan interagera med den.
Forskningsinsatsen spänner över flera institutioner, inklusive Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, University of Cambridge, Oxford och Imperial College London, och inkluderar Nobelpristagaren Frances Arnold bland sina korresponderande författare, vilket återspeglar projektets starka koppling till etablerad enzymteknisk forskning.
Problemet med hur enzymer har utformats fram till nu
Enzymdesign har traditionellt begränsats av begränsningar från både naturlig evolution och beräkningsmetodik. Medan biologisk evolution har producerat mycket effektiva katalysatorer, har den bara utforskat en relativt snäv delmängd av möjliga kemiska omvandlingar. Många reaktioner som är mycket värdefulla för industriella eller farmaceutiska tillämpningar saknas fortfarande i biologin helt enkelt för att de aldrig selekterades ut i naturliga miljöer.
Konventionella beräkningsmetoder har också mött strukturella begränsningar. En stor begränsning är kravet på att define katalytiska restarrangemang i förväg, vilket förutsätter detaljerad mekanistisk kunskap som ofta är otillgänglig för nya reaktioner. En annan begränsning är uppdelningen av proteindesign i sekventiella steg, där sekvens och struktur hanteras oberoende av varandra. Denna separation kan leda till informationsförlust, eftersom enzymatisk funktion är beroende av det integrerade förhållandet mellan båda.
DISCO är utformat för att övervinna dessa begränsningar genom att gemensamt modellera sekvens och struktur inom ett enhetligt ramverk. Systemet genererar aminosyrasekvenser och atomkoordinater tillsammans i en enda process, vilket gör att strukturella och funktionella relationer kan uppstå under genereringen snarare än att påtvingas i förväg. Denna metod gör det möjligt för systemet att föreslå enzymer för specifika kemiska mål utan att förlita sig på förkonstruerade katalytiska ritningar eller mänskliga...defined aktiva webbplatser.
Labresultat som överträffade år av riktad evolution
Experimentell validering av DISCO fokuserade på karbenöverföringskemi, en klass av reaktioner som inte förekommer i kända biologiska system men som är mycket relevant för modern syntetisk kemi, särskilt inom farmaceutisk syntes.
Av cirka 20 000 beräkningsgenererade enzymkandidater valdes 90 ut för laboratorietester över fyra reaktionstyper. Resultaten indikerade stark prestanda i förhållande till både naturligt utvecklade enzymer och tidigare konstruerade artificiella system.
I en riktmärkesreaktion för cyklopropanering uppnådde det högst presterande DISCO-designade enzymet 4 050 totala omsättningar med ett utbyte på 72 procent, vilket överträffade både tidiga konstruerade cytokrom P450-varianter och tidigare publicerade beräkningsenzymdesigner som förlitade sig på strukturerade katalytiska mallar. I en reaktion för bildning av kol-borbindningar överträffade en enda optimerad DISCO-design prestandanivåer som tidigare krävt flera omgångar av riktad evolution, vilket uppnådde en betydande ökning jämfört med baslinjeaktiviteten. I en kol-väteinsättningsreaktion matchade systemet resultat som tidigare hade tagit många cykler av laboratorieevolution att nå, men uppnådde dem i ett enda beräkningssteg.
Utöver katalytisk prestanda uppvisade designerna även strukturell nyhet. Jämfört med storskaliga proteinstrukturdatabaser uppvisade många av de genererade motiven liten eller ingen likhet med kända naturliga proteiner. En av de mest effektiva designerna verkade vara härledd från ett icke-katalytiskt DNA-bindande protein som finns i en extremofil organism, trots att den endast hade begränsad sekvenslikhet och ingen känd enzymatisk funktion. Den resulterande geometrin för det aktiva stället avvek avsevärt från kända biologiska mallar, vilket tyder på att systemet kan återanvända befintliga proteinveck för helt nya kemiska ändamål.
De modifierade enzymerna uppvisade även anpassningsförmåga vid mutation. I uppföljningsexperiment producerade slumpmässig mutagenes flera förbättrade varianter, och i vissa fall förändrade stereokemiska resultat, vilket indikerar att de genererade strukturerna bibehåller evolutionär flexibilitet. Denna egenskap anses ofta vara avgörande för långsiktig praktisk tillämpning, eftersom den möjliggör ytterligare optimering genom traditionella laboratoriemetoder.
Resultaten tyder på ett skifte i hur enzymdesign kan närma sig, och man går bort från manuellt konstruerade katalytiska hypoteser till generativa system som kan producera funktionella utgångspunkter för vidare utveckling. Medan de bredare implikationerna ännu inte är helt validerade, belyser arbetet en växande möjlighet att tidigare outforskade områden inom kemisk rymd nu kan vara beräkningsmässigt tillgängliga.
Ansvarsfriskrivning
I linje med den Riktlinjer för Trust Project, vänligen notera att informationen på den här sidan inte är avsedd att vara och inte ska tolkas som juridisk, skattemässig, investerings-, finansiell eller någon annan form av rådgivning. Det är viktigt att bara investera det du har råd att förlora och att söka oberoende finansiell rådgivning om du har några tvivel. För ytterligare information föreslår vi att du hänvisar till villkoren samt hjälp- och supportsidorna som tillhandahålls av utfärdaren eller annonsören. MetaversePost är engagerad i korrekt, opartisk rapportering, men marknadsförhållandena kan ändras utan föregående meddelande.
Om författaren
Alisa, en engagerad journalist på MPost, specialiserar sig på krypto, AI, investeringar och det expansiva området av Web3. Med ett skarpt öga för nya trender och tekniker levererar hon omfattande täckning för att informera och engagera läsare i det ständigt föränderliga landskapet för digital ekonomi.
fler artiklar
Alisa, en engagerad journalist på MPost, specialiserar sig på krypto, AI, investeringar och det expansiva området av Web3. Med ett skarpt öga för nya trender och tekniker levererar hon omfattande täckning för att informera och engagera läsare i det ständigt föränderliga landskapet för digital ekonomi.
