DISCO prebija oviro zasnove encimov in ustvarja beljakovine, ki v naravi nimajo ekvivalenta
Na kratko
DISCO, nov model umetne inteligence, ki sta ga razvila Caltech in Mila, oblikuje funkcionalne encime za reakcije, ki jih v biologiji še nismo videli – s čimer v enem samem računskem koraku presega leta laboratorijske evolucije.
Ekipa raziskovalcev iz Kalifornijski tehnološki inštitut (Caltech), Inštitut za umetno inteligenco v Quebecu Mila in več vodilnih akademskih ustanov je predstavilo nov sistem umetne inteligence, ki je sposoben oblikovati povsem nove encime za kemijske reakcije, ki v naravi ne obstajajo. Razvoj velja za potencialno prelomnico na področjih, kot so odkrivanje zdravil, industrijska kemija in sintetična biologija, kjer je bil napredek v preteklosti omejen z mejami naravne evolucije.
Sistem, poimenovan DISKO – okrajšava za DIffusion (zaporedno-strukturno CO-oblikovanje) – je zasnovana za hkratno generiranje aminokislinskega zaporedja in tridimenzionalne strukture proteina. Za razliko od običajnih metod ne zahteva predhodnedefipotrebuje predpostavke o katalitičnih mehanizmih ali konfiguracijah aktivnega mesta. Namesto tega ima na voljo le ciljno molekulo in neodvisno konstruira proteinski model, ki je sposoben interakcije z njo.
Raziskovalna prizadevanja zajemajo več institucij, vključno s Caltechom, Milo, Univerzo v Montrealu, Univerzo McGill, Univerzo v Cambridgeu, Oxfordu in Imperial Collegeom v Londonu, med ustreznimi avtorji pa je tudi Nobelova nagrajenka Frances Arnold, kar odraža močno povezavo projekta z uveljavljenimi raziskavami encimskega inženirstva.
Problem s tem, kako so bili encimi do sedaj zasnovani
Načrtovanje encimov je bilo tradicionalno omejeno z omejitvami tako naravne evolucije kot računalniške metodologije. Čeprav je biološka evolucija ustvarila zelo učinkovite katalizatorje, je raziskala le relativno ozko podmnožico možnih kemijskih transformacij. Številne reakcije, ki so zelo dragocene za industrijske ali farmacevtske aplikacije, ostajajo v biologiji odsotne preprosto zato, ker niso bile nikoli izbrane v naravnem okolju.
Konvencionalni računalniški pristopi so se soočali tudi s strukturnimi omejitvami. Ena glavnih omejitev je zahteva po defivnaprejšnje ureditve katalitičnih ostankov, kar predpostavlja podrobno mehanistično znanje, ki pogosto ni na voljo za nove reakcije. Druga omejitev je ločitev zasnove beljakovin na zaporedne korake, kjer se zaporedje in struktura obravnavata neodvisno. Ta ločitev lahko povzroči izgubo informacij, saj je encimska funkcija odvisna od integriranega odnosa med obema.
DISCO je zasnovan tako, da premaga te omejitve s skupnim modeliranjem zaporedja in strukture znotraj enotnega okvira. Sistem skupaj generira aminokislinska zaporedja in atomske koordinate v enem samem procesu, kar omogoča, da se strukturne in funkcionalne povezave pojavijo med generiranjem, namesto da bi bile vsiljene vnaprej. Ta pristop omogoča sistemu, da predlaga encime za specifične kemijske tarče, ne da bi se zanašal na vnaprej izdelane katalitične načrte ali človeške...defipotrebna aktivna mesta.
Laboratorijski rezultati, ki so presegli leta usmerjene evolucije
Eksperimentalna validacija DISCO se je osredotočila na kemijo prenosa karbena, razred reakcij, ki se ne pojavlja v znanih bioloških sistemih, vendar je zelo pomemben za sodobno sintetično kemijo, zlasti v farmacevtski sintezi.
Izmed približno 20,000 računalniško generiranih kandidatov za encime je bilo 90 izbranih za laboratorijsko testiranje v štirih tipih reakcij. Rezultati so pokazali močno učinkovitost tako v primerjavi z naravno razvitimi encimi kot tudi v primerjavi s prej zasnovanimi umetnimi sistemi.
V referenčni ciklopropanacijski reakciji je najuspešnejši encim, zasnovan z DISCO, dosegel 4,050 skupnih obratov z 72-odstotnim izkoristkom, kar je preseglo tako zgodnje konstruirane različice citokroma P450 kot tudi prej objavljene računalniške zasnove encimov, ki so se opirali na strukturirane katalitične predloge. V reakciji tvorbe vezi ogljik-bor je ena sama neoptimizirana zasnova DISCO presegla ravni učinkovitosti, ki so prej zahtevale več krogov usmerjene evolucije, in dosegla znatno povečanje aktivnosti v primerjavi z osnovno vrednostjo. V reakciji vstavljanja ogljik-vodik je sistem dosegel rezultate, ki so prej zahtevali veliko ciklov laboratorijske evolucije, vendar jih je dosegel v enem samem računalniškem koraku.
Poleg katalitične učinkovitosti so zasnove pokazale tudi strukturno novost. V primerjavi z obsežnimi bazami podatkov o strukturi beljakovin so mnogi ustvarjeni motivi pokazali malo ali nič podobnosti z znanimi naravnimi beljakovinami. Zdi se, da je ena najučinkovitejših zasnov izhajala iz nekatalitičnega proteina, ki veže DNK in ga najdemo v ekstremofilnem organizmu, kljub temu da ima le omejeno podobnost v zaporedju in nima znane encimske funkcije. Nastala geometrija aktivnega mesta se je znatno razlikovala od znanih bioloških predlog, kar kaže na to, da je sistem sposoben preurediti obstoječe beljakovinske gube za povsem nove kemične namene.
Skonstruirani encimi so pokazali tudi prilagodljivost na mutacije. V nadaljnjih poskusih je naključna mutageneza ustvarila več izboljšanih variant in v nekaterih primerih spremenila stereokemične rezultate, kar kaže na to, da ustvarjene strukture ohranjajo evolucijsko fleksibilnost. Ta lastnost se pogosto šteje za bistveno za dolgoročno praktično uporabo, saj omogoča nadaljnjo optimizacijo s tradicionalnimi laboratorijskimi metodami.
Ugotovitve kažejo na premik v pristopu k načrtovanju encimov, odmik od ročno konstruiranih katalitičnih hipotez k generativnim sistemom, ki so sposobni ustvariti funkcionalna izhodišča za nadaljnji razvoj. Čeprav širše posledice še niso v celoti potrjene, delo poudarja vse večjo možnost, da so prej neraziskana področja kemičnega prostora zdaj računalniško dostopna.
Zavrnitev odgovornosti
V skladu z Smernice projekta Trust, upoštevajte, da informacije na tej strani niso namenjene in se jih ne sme razlagati kot pravni, davčni, naložbeni, finančni ali kakršen koli drug nasvet. Pomembno je, da vlagate samo tisto, kar si lahko privoščite izgubiti, in da poiščete neodvisen finančni nasvet, če imate kakršne koli dvome. Za dodatne informacije predlagamo, da si ogledate določila in pogoje ter strani s pomočjo in podporo, ki jih nudi izdajatelj ali oglaševalec. MetaversePost se zavzema za natančno in nepristransko poročanje, vendar se tržni pogoji lahko spremenijo brez predhodnega obvestila.
O avtorju
Alisa, predana novinarka pri MPost, specializiran za kriptovalute, umetno inteligenco, naložbe in široko področje Web3. Z ostrim očesom za nastajajoče trende in tehnologije zagotavlja celovito pokritost za informiranje in vključevanje bralcev v nenehno razvijajočo se pokrajino digitalnih financ.
več člankov
Alisa, predana novinarka pri MPost, specializiran za kriptovalute, umetno inteligenco, naložbe in široko področje Web3. Z ostrim očesom za nastajajoče trende in tehnologije zagotavlja celovito pokritost za informiranje in vključevanje bralcev v nenehno razvijajočo se pokrajino digitalnih financ.
