DISCO prelamuje bariéru enzýmového dizajnu a vytvára proteíny, ktoré v prírode nemajú ekvivalent
Stručne
DISCO, nový model umelej inteligencie od Caltechu a Mily, navrhuje funkčné enzýmy pre reakcie, ktoré sa v biológii doteraz nevideli – v jedinom výpočtovom kroku prekonáva roky laboratórneho vývoja.
Tím výskumníkov z California Institute of Technology (Caltech), Quebecký inštitút umelej inteligencie Mila a niekoľko popredných akademických inštitúcií predstavili nový systém umelej inteligencie schopný navrhovať úplne nové enzýmy pre chemické reakcie, ktoré v prírode neexistujú. Tento vývoj sa považuje za potenciálny zlomový bod v oblastiach, ako je objavovanie liekov, priemyselná chémia a syntetická biológia, kde bol pokrok historicky obmedzený limitmi prirodzenej evolúcie.
Systém s názvom DISCO — skratka pre DIffusion alebo Sequence-structure CO-design — je navrhnutá tak, aby súčasne generovala aminokyselinovú sekvenciu aj trojrozmernú štruktúru proteínu. Na rozdiel od konvenčných metód nevyžaduje predbežnédefipredpoklady o katalytických mechanizmoch alebo konfiguráciách aktívneho miesta. Namiesto toho je vybavený iba cieľovou molekulou a nezávisle zostavuje proteínový model schopný s ňou interagovať.
Výskumné úsilie zahŕňa viacero inštitúcií vrátane Caltechu, Mily, Univerzity v Montreale, McGillovej univerzity, Univerzity v Cambridge, Oxforde a Imperial College v Londýne a medzi príslušnými autormi je aj nositeľka Nobelovej ceny Frances Arnoldová, čo odráža silné prepojenie projektu s etablovaným výskumom v oblasti enzýmového inžinierstva.
Problém s tým, ako boli enzýmy doteraz navrhnuté
Návrh enzýmov bol tradične obmedzený prekážkami prirodzenej evolúcie aj výpočtovej metodológie. Hoci biologická evolúcia priniesla vysoko účinné katalyzátory, preskúmala len relatívne úzku podmnožinu možných chemických transformácií. Mnohé reakcie, ktoré sú veľmi cenné pre priemyselné alebo farmaceutické aplikácie, v biológii chýbajú jednoducho preto, že neboli nikdy selektované v prirodzenom prostredí.
Konvenčné výpočtové prístupy čelia aj štrukturálnym obmedzeniam. Jedným z hlavných obmedzení je požiadavka na defivopred naplánovať usporiadanie katalytických zvyškov, čo predpokladá podrobné znalosti mechanizmov, ktoré sú často nedostupné pre nové reakcie. Ďalším obmedzením je oddelenie návrhu proteínov do sekvenčných krokov, kde sa sekvencia a štruktúra riešia nezávisle. Toto oddelenie môže viesť k strate informácií, pretože enzymatická funkcia závisí od integrovaného vzťahu medzi oboma.
Systém DISCO je navrhnutý tak, aby prekonal tieto obmedzenia spoločným modelovaním sekvencie a štruktúry v rámci jednotného rámca. Systém generuje aminokyselinové sekvencie a atómové súradnice spoločne v jednom procese, čo umožňuje, aby sa štrukturálne a funkčné vzťahy objavili počas generovania, a nie aby boli vopred stanovené. Tento prístup umožňuje systému navrhovať enzýmy pre špecifické chemické ciele bez toho, aby sa spoliehal na vopred vytvorené katalytické plány alebo ľudské...defiaktívne stránky.
Laboratórne výsledky, ktoré prekonali roky riadenej evolúcie
Experimentálna validácia DISCO sa zamerala na chémiu prenosu karbénov, čo je trieda reakcií, ktorá sa nevyskytuje v známych biologických systémoch, ale je veľmi relevantná pre modernú syntetickú chémiu, najmä vo farmaceutickej syntéze.
Z približne 20 000 počítačom generovaných kandidátskych enzýmov bolo 90 vybraných na laboratórne testovanie v štyroch typoch reakcií. Výsledky naznačujú silný výkon v porovnaní s prirodzene vyvinutými enzýmami aj s predtým vytvorenými umelými systémami.
V porovnávacej cyklopropanačnej reakcii dosiahol najvýkonnejší enzým navrhnutý metódou DISCO celkový počet 4 050 cyklov s výťažkom 72 percent, čím prekonal ako skoršie vytvorené varianty cytochrómu P450, tak aj predtým publikované výpočtové návrhy enzýmov, ktoré sa spoliehali na štruktúrované katalytické templáty. V reakcii tvorby väzby uhlík-bór jeden neoptimalizovaný návrh DISCO prekonal úrovne výkonu, ktoré predtým vyžadovali viacero kôl riadenej evolúcie, čím dosiahol podstatné zvýšenie aktivity oproti základnej línii. V reakcii vkladania uhlík-vodík systém zodpovedal výsledkom, ktorých dosiahnutie predtým vyžadovalo mnoho cyklov laboratórnej evolúcie, ale dosiahol ich v jednom výpočtovom kroku.
Okrem katalytického výkonu návrhy preukázali aj štrukturálnu novosť. Pri porovnaní s rozsiahlymi databázami štruktúr proteínov mnohé z vygenerovaných motívov vykazovali malú alebo žiadnu podobnosť so známymi prírodnými proteínmi. Jeden z najúčinnejších návrhov sa zdal byť odvodený z nekatalytického proteínu viažuceho DNA, ktorý sa nachádza v extrémofilnom organizme, napriek tomu, že mal len obmedzenú sekvenčnú podobnosť a žiadnu známu enzymatickú funkciu. Výsledná geometria aktívneho miesta sa výrazne odlišovala od známych biologických templátov, čo naznačuje, že systém je schopný prepracovať existujúce proteínové záhyby na úplne nové chemické účely.
Vytvorené enzýmy tiež preukázali adaptabilitu voči mutáciám. V následných experimentoch náhodná mutagenéza viedla k viacerým vylepšeným variantom a v niektorých prípadoch k zmeneným stereochemickým výsledkom, čo naznačuje, že vytvorené štruktúry si zachovávajú evolučnú flexibilitu. Táto vlastnosť sa často považuje za nevyhnutnú pre dlhodobé praktické využitie, pretože umožňuje ďalšiu optimalizáciu prostredníctvom tradičných laboratórnych metód.
Zistenia naznačujú posun v prístupe k návrhu enzýmov, odklon od manuálne konštruovaných katalytických hypotéz smerom ku generatívnym systémom schopným produkovať funkčné východiskové body pre ďalší vývoj. Hoci širšie dôsledky ešte len treba plne overiť, práca zdôrazňuje rastúcu možnosť, že predtým nepreskúmané oblasti chemického priestoru môžu byť teraz výpočtovo dostupné.
Disclaimer
V súlade s Pokyny k projektu Trust, uvedomte si, že informácie uvedené na tejto stránke nie sú zamýšľané a nemali by byť interpretované ako právne, daňové, investičné, finančné alebo iné formy poradenstva. Je dôležité investovať len toľko, koľko si môžete dovoliť stratiť a v prípade akýchkoľvek pochybností vyhľadať nezávislé finančné poradenstvo. Ak chcete získať ďalšie informácie, odporúčame vám pozrieť si zmluvné podmienky, ako aj stránky pomoci a podpory poskytnuté vydavateľom alebo inzerentom. MetaversePost sa zaviazala poskytovať presné a nezaujaté správy, ale podmienky na trhu sa môžu zmeniť bez upozornenia.
O autorovi
Alisa, oddaná novinárka v MPost, špecializuje sa na kryptomeny, umelú inteligenciu, investície a rozsiahlu oblasť Web3. So záujmom o nové trendy a technológie poskytuje komplexné pokrytie s cieľom informovať a zapojiť čitateľov do neustále sa vyvíjajúceho prostredia digitálnych financií.
Ďalšie články
Alisa, oddaná novinárka v MPost, špecializuje sa na kryptomeny, umelú inteligenciu, investície a rozsiahlu oblasť Web3. So záujmom o nové trendy a technológie poskytuje komplexné pokrytie s cieľom informovať a zapojiť čitateľov do neustále sa vyvíjajúceho prostredia digitálnych financií.
