DISCO преодолевает барьер в разработке ферментов, создавая белки, не имеющие аналогов в природе.
Коротко
DISCO, новая модель искусственного интеллекта от Калифорнийского технологического института и компании Mila, разрабатывает функциональные ферменты для реакций, ранее не наблюдавшихся в биологии, превосходя результаты многолетней лабораторной эволюции всего за один вычислительный шаг.
Команда исследователей из Калифорнийский технологический институт (Калтех), Институт искусственного интеллекта Квебека Компания Mila и ряд ведущих академических учреждений представили новую систему искусственного интеллекта, способную разрабатывать совершенно новые ферменты для химических реакций, не существующих в природе. Эта разработка рассматривается как потенциальный поворотный момент для таких областей, как разработка лекарств, промышленная химия и синтетическая биология, где прогресс исторически ограничивался пределами естественной эволюции.
Система, названная ДИСКО — сокращение от DIFfusion (Sequence-structure CO-design) — предназначен для одновременного получения как аминокислотной последовательности, так и трехмерной структуры белка. В отличие от традиционных методов, он не требует предварительной подготовки.defiВместо этого, ему предоставляется только целевая молекула, и он самостоятельно конструирует белковую модель, способную взаимодействовать с ней.
В исследовательской работе участвуют многочисленные учреждения, включая Калифорнийский технологический институт (Caltech), Милуоки (Mila), Монреальский университет, Университет Макгилла, Кембриджский университет, Оксфордский университет и Имперский колледж Лондона, а среди авторов-корреспондентов — лауреат Нобелевской премии Фрэнсис Арнольд, что отражает тесную связь проекта с устоявшимися исследованиями в области ферментной инженерии.
Проблема заключалась в том, как ферменты были спроектированы до настоящего времени.
Разработка ферментов традиционно ограничивалась как рамками естественной эволюции, так и вычислительными методами. Хотя биологическая эволюция создала высокоэффективные катализаторы, она исследовала лишь относительно узкий круг возможных химических превращений. Многие реакции, имеющие большое значение для промышленного или фармацевтического применения, остаются вне биологии просто потому, что они никогда не были отобраны в естественной среде.
Традиционные вычислительные подходы также сталкиваются со структурными ограничениями. Одним из основных ограничений является требование defiПредварительное определение расположения каталитических остатков предполагает наличие подробных знаний о механизме новых реакций, которые часто недоступны. Другим ограничением является разделение процесса проектирования белков на последовательные этапы, где последовательность и структура обрабатываются независимо. Такое разделение может привести к потере информации, поскольку ферментативная функция зависит от взаимосвязи между ними.
Система DISCO разработана для преодоления этих ограничений путем совместного моделирования последовательности и структуры в рамках единой системы. Система генерирует аминокислотные последовательности и атомные координаты одновременно в одном процессе, позволяя структурным и функциональным взаимосвязям проявляться в процессе генерации, а не навязываться заранее. Такой подход позволяет системе предлагать ферменты для конкретных химических целей, не полагаясь на предварительно разработанные каталитические схемы или человеческий фактор.defiнеобработанные активные участки.
Результаты лабораторных исследований превзошли многолетние исследования направленной эволюции.
Экспериментальная проверка метода DISCO была сосредоточена на химии переноса карбенов — классе реакций, которые не встречаются в известных биологических системах, но имеют большое значение для современной синтетической химии, особенно в фармацевтическом синтезе.
Из приблизительно 20 000 сгенерированных с помощью компьютерного моделирования кандидатов в ферменты, 90 были отобраны для лабораторных испытаний в четырех типах реакций. Результаты показали высокую эффективность как по сравнению с ферментами, возникшими в природе, так и с ранее созданными искусственными системами.
В эталонной реакции циклопропанирования наиболее эффективный фермент, разработанный с помощью DISCO, достиг 4,050 общих оборотов с выходом 72%, превзойдя как ранние варианты цитохрома P450, так и ранее опубликованные компьютерные модели ферментов, основанные на структурированных каталитических шаблонах. В реакции образования углерод-борной связи одна неоптимизированная модель DISCO превзошла уровни производительности, которые ранее требовали нескольких циклов направленной эволюции, достигнув существенного увеличения активности по сравнению с базовым уровнем. В реакции внедрения углерода в водород система достигла результатов, для получения которых ранее требовалось много циклов лабораторной эволюции, но выполнила их за один вычислительный шаг.
Помимо каталитической активности, разработанные структуры также продемонстрировали структурную новизну. При сравнении с крупномасштабными базами данных белковых структур многие из сгенерированных мотивов показали незначительное или полное отсутствие сходства с известными природными белками. Одна из наиболее эффективных структур, по-видимому, была получена из некаталитического ДНК-связывающего белка, обнаруженного в экстремофильном организме, несмотря на ограниченное сходство последовательностей и отсутствие известной ферментативной функции. Полученная геометрия активного центра значительно отличалась от известных биологических шаблонов, что предполагает способность системы использовать существующие белковые структуры для совершенно новых химических целей.
Созданные ферменты также продемонстрировали адаптивность к мутациям. В последующих экспериментах случайный мутагенез привел к получению множества улучшенных вариантов, а в некоторых случаях и к изменению стереохимических результатов, что указывает на сохранение эволюционной гибкости созданных структур. Эта характеристика часто считается важной для долгосрочного практического применения, поскольку позволяет проводить дальнейшую оптимизацию с помощью традиционных лабораторных методов.
Полученные результаты указывают на сдвиг в подходах к проектированию ферментов, отходя от каталитических гипотез, выдвинутых вручную, к генеративным системам, способным создавать функциональные отправные точки для дальнейшей эволюции. Хотя более широкие последствия еще предстоит полностью подтвердить, работа подчеркивает растущую вероятность того, что ранее неисследованные области химического пространства теперь могут быть доступны с помощью вычислительных методов.
Условия использования
В соответствии с Руководство трастового проектаОбратите внимание, что информация, представленная на этой странице, не предназначена и не должна интерпретироваться как юридическая, налоговая, инвестиционная, финансовая или любая другая форма консультации. Важно инвестировать только то, что вы можете позволить себе потерять, и обращаться за независимой финансовой консультацией, если у вас есть какие-либо сомнения. Для получения дополнительной информации мы предлагаем обратиться к положениям и условиям, а также к страницам справки и поддержки, предоставленным эмитентом или рекламодателем. MetaversePost стремится предоставлять точную и объективную отчетность, однако рыночные условия могут быть изменены без предварительного уведомления.
Об авторе
Алиса, преданный журналист MPostспециализируется на криптовалютах, искусственном интеллекте, инвестициях и обширной сфере... Web3. Внимательно следя за новыми тенденциями и технологиями, она всесторонне освещает события, информируя и вовлекая читателей в постоянно развивающуюся среду цифровых финансов.
Другие статьи
Алиса, преданный журналист MPostспециализируется на криптовалютах, искусственном интеллекте, инвестициях и обширной сфере... Web3. Внимательно следя за новыми тенденциями и технологиями, она всесторонне освещает события, информируя и вовлекая читателей в постоянно развивающуюся среду цифровых финансов.
