DISCO sparge bariera de design enzimatic, creând proteine fără echivalent în natură
Pe scurt
DISCO, un nou model de inteligență artificială de la Caltech și Mila, proiectează enzime funcționale pentru reacții nemaivăzute în biologie — depășind ani de evoluție în laborator într-un singur pas de calcul.
O echipă de cercetători din California Institute of Technology (Caltech), Institutul de Inteligență Artificială din Quebec Mila, împreună cu alte câteva instituții academice de renume, a introdus un nou sistem de inteligență artificială capabil să proiecteze enzime complet noi pentru reacții chimice care nu există în natură. Dezvoltarea este considerată un potențial punct de cotitură pentru domenii precum descoperirea de medicamente, chimia industrială și biologia sintetică, unde progresul a fost, din punct de vedere istoric, limitat de limitele evoluției naturale.
Sistemul, numit DISCOTECĂ — prescurtare de la DIffusion (CO-design de la Sequence-structure) — este concepută pentru a genera simultan atât secvența de aminoacizi, cât și structura tridimensională a unei proteine. Spre deosebire de metodele convenționale, nu necesită prealabildefipresupuneri ned despre mecanismele catalitice sau configurațiile situsului activ. În schimb, este prevăzută doar cu o moleculă țintă și construiește independent un model proteic capabil să interacționeze cu aceasta.
Efortul de cercetare cuprinde mai multe instituții, inclusiv Caltech, Mila, Université de Montréal, Universitatea McGill, Universitatea Cambridge, Oxford și Imperial College London, iar printre autorii corespondenți o include pe laureata Premiului Nobel, Frances Arnold, reflectând legătura puternică a proiectului cu cercetarea consacrată în ingineria enzimelor.
Problema cu modul în care au fost proiectate enzimele până acum
Proiectarea enzimelor a fost în mod tradițional limitată atât de constrângerile evoluției naturale, cât și de metodologia computațională. Deși evoluția biologică a produs catalizatori extrem de eficienți, ea a explorat doar un subset relativ restrâns de posibile transformări chimice. Multe reacții care sunt foarte valoroase pentru aplicații industriale sau farmaceutice rămân absente din biologie pur și simplu pentru că nu au fost niciodată selectate în medii naturale.
Abordările computaționale convenționale s-au confruntat, de asemenea, cu limitări structurale. O constrângere majoră este cerința de a defiaranjamentele reziduurilor catalitice în avans, ceea ce presupune cunoștințe mecanistice detaliate, adesea indisponibile pentru reacții noi. O altă limitare este separarea proiectării proteinelor în etape secvențiale, unde secvența și structura sunt tratate independent. Această separare poate duce la pierderi de informații, deoarece funcția enzimatică depinde de relația integrată dintre ambele.
DISCO este conceput pentru a depăși aceste constrângeri prin modelarea comună a secvenței și structurii într-un cadru unificat. Sistemul generează secvențe de aminoacizi și coordonate atomice împreună într-un singur proces, permițând apariția relațiilor structurale și funcționale în timpul generării, în loc să fie impuse în prealabil. Această abordare permite sistemului să propună enzime pentru ținte chimice specifice, fără a se baza pe planuri catalitice pre-proiectate sau pe intervenții umane.defisite-uri active ned.
Rezultate de laborator care au depășit anii de evoluție dirijată
Validarea experimentală a DISCO s-a concentrat pe chimia transferului de carbene, o clasă de reacții care nu are loc în sistemele biologice cunoscute, dar este extrem de relevantă pentru chimia sintetică modernă, în special în sinteza farmaceutică.
Din aproximativ 20,000 de enzime candidate generate computațional, 90 au fost selectate pentru teste de laborator în patru tipuri de reacții. Rezultatele au indicat performanțe puternice atât în comparație cu enzimele evoluate natural, cât și cu sistemele artificiale proiectate anterior.
Într-o reacție de ciclopropanare de referință, enzima proiectată de DISCO cu cea mai mare performanță a atins 4,050 de cicluri de rotație totale cu un randament de 72%, depășind atât variantele inițiale de citocrom P450, cât și designurile enzimatice computaționale publicate anterior, care se bazau pe șabloane catalitice structurate. Într-o reacție de formare a legăturii carbon-bor, un singur design DISCO neoptimizat a depășit nivelurile de performanță care necesitaseră anterior mai multe runde de evoluție dirijată, obținând o creștere substanțială față de activitatea inițială. Într-o reacție de inserție carbon-hidrogen, sistemul a atins rezultate care anterior necesitaseră multe cicluri de evoluție de laborator, dar le-a obținut într-o singură etapă de calcul.
Dincolo de performanța catalitică, modelele au demonstrat și o noutate structurală. În comparație cu bazele de date cu structuri proteice la scară largă, multe dintre motivele generate au prezentat o similaritate mică sau deloc cu proteinele naturale cunoscute. Unul dintre cele mai eficiente modele pare să fi derivat dintr-o proteină non-catalitică care leagă ADN-ul, găsită într-un organism extremofil, în ciuda faptului că are o similaritate limitată a secvenței și nicio funcție enzimatică cunoscută. Geometria situsului activ rezultat a diferit semnificativ de șabloanele biologice cunoscute, sugerând că sistemul este capabil să reutilizeze pliurile proteice existente în scopuri chimice complet noi.
Enzimele modificate au demonstrat, de asemenea, adaptabilitate la mutații. În experimentele ulterioare, mutageneza aleatorie a produs multiple variante îmbunătățite și, în unele cazuri, a modificat rezultatele stereochimice, indicând faptul că structurile generate își păstrează flexibilitatea evolutivă. Această caracteristică este adesea considerată esențială pentru aplicații practice pe termen lung, deoarece permite o optimizare suplimentară prin metode tradiționale de laborator.
Constatările sugerează o schimbare în modul în care poate fi abordată proiectarea enzimelor, îndepărtându-se de ipotezele catalitice construite manual și îndreptându-se către sisteme generative capabile să producă puncte de plecare funcționale pentru o evoluție ulterioară. Deși implicațiile mai largi rămân a fi pe deplin validate, lucrarea evidențiază o posibilitate tot mai mare ca regiuni ale spațiului chimic neexplorate anterior să fie acum accesibile din punct de vedere computațional.
Declinare a responsabilităţii
În conformitate cu Ghidurile proiectului Trust, vă rugăm să rețineți că informațiile furnizate pe această pagină nu sunt destinate și nu trebuie interpretate ca fiind consiliere juridică, fiscală, investițională, financiară sau orice altă formă de consiliere. Este important să investești doar ceea ce îți poți permite să pierzi și să cauți sfaturi financiare independente dacă ai îndoieli. Pentru informații suplimentare, vă sugerăm să consultați termenii și condițiile, precum și paginile de ajutor și asistență furnizate de emitent sau agent de publicitate. MetaversePost se angajează să raporteze corecte, imparțial, dar condițiile de piață pot fi modificate fără notificare.
Despre autor
Alisa, o jurnalistă dedicată la MPost, specializată în criptomonede, inteligență artificială, investiții și domeniul vast al Web3. Cu un ochi aprofundat pentru tendințele și tehnologiile emergente, ea oferă o acoperire cuprinzătoare pentru a informa și a implica cititorii în peisajul în continuă evoluție al finanțelor digitale.
Mai multe articole
Alisa, o jurnalistă dedicată la MPost, specializată în criptomonede, inteligență artificială, investiții și domeniul vast al Web3. Cu un ochi aprofundat pentru tendințele și tehnologiile emergente, ea oferă o acoperire cuprinzătoare pentru a informa și a implica cititorii în peisajul în continuă evoluție al finanțelor digitale.
