A DISCO rompe a barreira do design de enzimas, criando proteínas sem equivalente na natureza.
Em Breve
DISCO, um novo modelo de IA desenvolvido pelo Caltech e pela Mila, projeta enzimas funcionais para reações nunca antes vistas na biologia — superando anos de evolução em laboratório em uma única etapa computacional.
Uma equipe de pesquisadores de California Institute of Technology (Caltech), Instituto de IA de Quebec Mila e diversas instituições acadêmicas de ponta apresentaram um novo sistema de IA capaz de projetar enzimas totalmente novas para reações químicas que não existem na natureza. O desenvolvimento é visto como um possível ponto de virada para áreas como descoberta de medicamentos, química industrial e biologia sintética, onde o progresso tem sido historicamente limitado pelas restrições da evolução natural.
O sistema, denominado DISCO — abreviação de DIffusion para Co-design de Sequência e Estrutura — foi projetado para gerar simultaneamente a sequência de aminoácidos e a estrutura tridimensional de uma proteína. Ao contrário dos métodos convencionais, não requer pré-processamento.defiEm vez de fazer suposições sobre mecanismos catalíticos ou configurações do sítio ativo, o sistema recebe apenas uma molécula-alvo e constrói, de forma independente, um modelo de proteína capaz de interagir com ela.
O esforço de pesquisa abrange diversas instituições, incluindo Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, University of Cambridge, Oxford e Imperial College London, e conta com a ganhadora do Prêmio Nobel, Frances Arnold, entre seus autores correspondentes, refletindo a forte conexão do projeto com a pesquisa consolidada em engenharia de enzimas.
O problema com a forma como as enzimas têm sido projetadas até agora
Tradicionalmente, o design de enzimas tem sido limitado pelas restrições da evolução natural e da metodologia computacional. Embora a evolução biológica tenha produzido catalisadores altamente eficientes, ela explorou apenas um subconjunto relativamente restrito de possíveis transformações químicas. Muitas reações de grande valor para aplicações industriais ou farmacêuticas permanecem ausentes da biologia simplesmente porque nunca foram selecionadas em ambientes naturais.
As abordagens computacionais convencionais também enfrentam limitações estruturais. Uma das principais restrições é a necessidade de defiA determinação prévia dos resíduos catalíticos pressupõe um conhecimento mecanístico detalhado, muitas vezes indisponível para novas reações. Outra limitação reside na separação do projeto de proteínas em etapas sequenciais, onde sequência e estrutura são tratadas independentemente. Essa separação pode levar à perda de informação, uma vez que a função enzimática depende da relação integrada entre ambas.
O DISCO foi projetado para superar essas limitações, modelando conjuntamente sequência e estrutura dentro de uma estrutura unificada. O sistema gera sequências de aminoácidos e coordenadas atômicas simultaneamente em um único processo, permitindo que as relações estruturais e funcionais emerjam durante a geração, em vez de serem impostas previamente. Essa abordagem permite que o sistema proponha enzimas para alvos químicos específicos sem depender de projetos catalíticos pré-fabricados ou de intervenção humana.defilocais ativos ned.
Resultados de laboratório que superaram anos de evolução dirigida.
A validação experimental do DISCO concentrou-se na química de transferência de carbeno, uma classe de reações que não ocorre em sistemas biológicos conhecidos, mas é altamente relevante para a química sintética moderna, particularmente na síntese farmacêutica.
De aproximadamente 20,000 enzimas candidatas geradas computacionalmente, 90 foram selecionadas para testes em laboratório em quatro tipos de reação. Os resultados indicaram um desempenho robusto em comparação tanto com enzimas naturais quanto com sistemas artificiais previamente desenvolvidos.
Em uma reação de ciclopropanação de referência, a enzima projetada por DISCO com o melhor desempenho atingiu 4,050 ciclos catalíticos totais com um rendimento de 72%, superando tanto as variantes iniciais de citocromo P450 quanto os projetos computacionais de enzimas publicados anteriormente, que se baseavam em modelos catalíticos estruturados. Em uma reação de formação de ligação carbono-boro, um único projeto DISCO não otimizado superou os níveis de desempenho que anteriormente exigiam múltiplas rodadas de evolução dirigida, alcançando um aumento substancial em relação à atividade basal. Em uma reação de inserção carbono-hidrogênio, o sistema igualou os resultados que anteriormente exigiam muitos ciclos de evolução em laboratório, mas os obteve em uma única etapa computacional.
Além do desempenho catalítico, os projetos também demonstraram inovação estrutural. Quando comparados a bancos de dados de estruturas proteicas em larga escala, muitos dos motivos gerados apresentaram pouca ou nenhuma similaridade com proteínas naturais conhecidas. Um dos projetos mais eficazes pareceu derivar de uma proteína de ligação ao DNA não catalítica encontrada em um organismo extremófilo, apesar de apresentar apenas similaridade de sequência limitada e nenhuma função enzimática conhecida. A geometria do sítio ativo resultante divergiu significativamente de modelos biológicos conhecidos, sugerindo que o sistema é capaz de reaproveitar estruturas proteicas existentes para fins químicos inteiramente novos.
As enzimas modificadas também demonstraram adaptabilidade sob mutação. Em experimentos subsequentes, a mutagênese aleatória produziu múltiplas variantes aprimoradas e, em alguns casos, alterou os resultados estereoquímicos, indicando que as estruturas geradas retêm flexibilidade evolutiva. Essa característica é frequentemente considerada essencial para aplicações práticas a longo prazo, pois permite otimização adicional por meio de métodos laboratoriais tradicionais.
Os resultados sugerem uma mudança na abordagem do design de enzimas, afastando-se de hipóteses catalíticas construídas manualmente e aproximando-se de sistemas generativos capazes de produzir pontos de partida funcionais para evolução posterior. Embora as implicações mais amplas ainda precisem ser totalmente validadas, o trabalho destaca uma crescente possibilidade de que regiões do espaço químico antes inexploradas possam agora ser acessíveis computacionalmente.
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Sobre o autor
Alisa, jornalista dedicada do MPost, é especializada em criptomoedas, IA, investimentos e no vasto campo de Web3. Com um olhar atento às tendências e tecnologias emergentes, ela oferece uma cobertura abrangente para informar e envolver os leitores no cenário em constante evolução das finanças digitais.
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