DISCO przełamuje barierę projektowania enzymów, tworząc białka, które nie mają odpowiednika w naturze
W skrócie
DISCO, nowy model sztucznej inteligencji opracowany przez Caltech i Mila, projektuje funkcjonalne enzymy dla reakcji niespotykanych dotąd w biologii, przewyższając lata ewolucji laboratoryjnej w jednym kroku obliczeniowym.
Zespół badaczy z California Institute of Technology (Caltech), Instytut Sztucznej Inteligencji w Quebecu Mila i kilka wiodących instytucji akademickich wprowadziło nowy system sztucznej inteligencji (AI), który jest w stanie zaprojektować zupełnie nowe enzymy dla reakcji chemicznych nieistniejących w naturze. Rozwój ten jest postrzegany jako potencjalny punkt zwrotny dla takich dziedzin jak odkrywanie leków, chemia przemysłowa i biologia syntetyczna, gdzie postęp historycznie był ograniczony przez ograniczenia naturalnej ewolucji.
System o nazwie DYSKOTEKA — skrót od DIFfusion (ang. Sequence-structure CO-design) — ma na celu jednoczesne generowanie sekwencji aminokwasów i trójwymiarowej struktury białka. W przeciwieństwie do metod konwencjonalnych, nie wymaga wstępnegodefiNie przyjmuje założeń dotyczących mechanizmów katalitycznych ani konfiguracji miejsc aktywnych. Zamiast tego, dostarczana jest jedynie cząsteczka docelowa i samodzielnie konstruuje model białkowy zdolny do interakcji z nią.
Badania te są prowadzone w wielu instytucjach, m.in. w Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, University of Cambridge, Oxford i Imperial College London. Wśród autorów prac znajduje się laureatka Nagrody Nobla Frances Arnold, co odzwierciedla silne powiązanie projektu z uznanymi badaniami nad inżynierią enzymów.
Problem z dotychczasowym sposobem projektowania enzymów
Projektowanie enzymów tradycyjnie było ograniczone zarówno przez uwarunkowania ewolucji naturalnej, jak i metod obliczeniowych. Chociaż ewolucja biologiczna wytworzyła wysoce wydajne katalizatory, zbadała jedynie stosunkowo wąski podzbiór możliwych transformacji chemicznych. Wiele reakcji, które są niezwykle cenne dla zastosowań przemysłowych lub farmaceutycznych, pozostaje nieobecnych w biologii po prostu dlatego, że nigdy nie zostały wyselekcjonowane w środowisku naturalnym.
Konwencjonalne podejścia obliczeniowe napotykają również na ograniczenia strukturalne. Jednym z głównych ograniczeń jest wymóg defiNie ma możliwości wcześniejszego ustalenia układu reszt katalitycznych, co wymaga szczegółowej wiedzy mechanistycznej, często niedostępnej dla nowych reakcji. Kolejnym ograniczeniem jest rozdzielenie projektowania białka na kolejne etapy, w których sekwencja i struktura są przetwarzane niezależnie. To rozdzielenie może prowadzić do utraty informacji, ponieważ funkcja enzymatyczna zależy od zintegrowanej relacji między nimi.
System DISCO został zaprojektowany, aby przezwyciężyć te ograniczenia poprzez wspólne modelowanie sekwencji i struktury w ramach ujednoliconej struktury. System generuje sekwencje aminokwasów i współrzędne atomowe w jednym procesie, umożliwiając, aby zależności strukturalne i funkcjonalne ujawniały się podczas generacji, a nie były narzucane z góry. Takie podejście umożliwia systemowi proponowanie enzymów dla określonych celów chemicznych bez polegania na wstępnie zaprojektowanych schematach katalitycznych lub…defipotrzebne aktywne miejsca.
Wyniki laboratoryjne, które przewyższyły lata ukierunkowanej ewolucji
Eksperymentalna walidacja metody DISCO koncentrowała się na chemii transferu karbenów, klasie reakcji, która nie występuje w znanych układach biologicznych, ale jest niezwykle istotna dla nowoczesnej chemii syntetycznej, szczególnie w syntezie farmaceutycznej.
Spośród około 20 000 wygenerowanych obliczeniowo kandydatów na enzymy, 90 wybrano do testów laboratoryjnych w czterech typach reakcji. Wyniki wskazały na wysoką wydajność w porównaniu zarówno z enzymami wyewoluowanymi naturalnie, jak i wcześniej opracowanymi sztucznymi systemami.
W wzorcowej reakcji cyklopropanacji, najwydajniejszy enzym zaprojektowany przez DISCO osiągnął 4,050 całkowitych obrotów z wydajnością 72%, przewyższając zarówno wczesne warianty cytochromu P450, jak i wcześniej opublikowane projekty obliczeniowe enzymów oparte na strukturalnych szablonach katalitycznych. W reakcji tworzenia wiązania węgiel-bor, pojedynczy, niezoptymalizowany projekt DISCO przekroczył poziomy wydajności, które wcześniej wymagały wielu rund ukierunkowanej ewolucji, osiągając znaczny wzrost w stosunku do aktywności bazowej. W reakcji insercji węgiel-wodór, system osiągnął wyniki, które wcześniej wymagały wielu cykli ewolucji laboratoryjnej, ale osiągnął je w jednym kroku obliczeniowym.
Poza wydajnością katalityczną, projekty wykazały również nowatorską strukturę. W porównaniu z wielkoskalowymi bazami danych struktur białek, wiele wygenerowanych motywów wykazywało niewielkie lub żadne podobieństwo do znanych białek naturalnych. Jeden z najskuteczniejszych projektów wydawał się pochodzić z niekatalitycznego białka wiążącego DNA, występującego u ekstremofila, pomimo ograniczonego podobieństwa sekwencji i braku znanej funkcji enzymatycznej. Uzyskana geometria miejsc aktywnych znacznie odbiegała od znanych wzorców biologicznych, co sugeruje, że system jest zdolny do przekształcania istniejących fałdów białkowych do zupełnie nowych celów chemicznych.
Zmodyfikowane enzymy wykazywały również zdolność adaptacji pod wpływem mutacji. W późniejszych eksperymentach losowa mutageneza doprowadziła do powstania wielu ulepszonych wariantów, a w niektórych przypadkach do zmiany wyników stereochemicznych, co wskazuje, że wygenerowane struktury zachowują elastyczność ewolucyjną. Ta cecha jest często uważana za niezbędną do długoterminowego zastosowania praktycznego, ponieważ umożliwia dalszą optymalizację za pomocą tradycyjnych metod laboratoryjnych.
Odkrycia sugerują zmianę w podejściu do projektowania enzymów, odchodząc od ręcznie konstruowanych hipotez katalitycznych na rzecz systemów generatywnych zdolnych do tworzenia funkcjonalnych punktów wyjścia dla dalszej ewolucji. Chociaż szersze implikacje wciąż wymagają pełnej weryfikacji, praca wskazuje na rosnące prawdopodobieństwo, że dotychczas nieeksplorowane obszary przestrzeni chemicznej mogą być teraz dostępne obliczeniowo.
Zastrzeżenie
Zgodnie z Zaufaj wytycznym projektu, należy pamiętać, że informacje zawarte na tej stronie nie mają na celu i nie powinny być interpretowane jako porady prawne, podatkowe, inwestycyjne, finansowe lub jakiekolwiek inne formy porad. Ważne jest, aby inwestować tylko tyle, na utratę czego możesz sobie pozwolić, a w przypadku jakichkolwiek wątpliwości zasięgnąć niezależnej porady finansowej. Aby uzyskać więcej informacji, sugerujemy zapoznać się z warunkami oraz stronami pomocy i wsparcia udostępnianymi przez wydawcę lub reklamodawcę. MetaversePost zobowiązuje się do sporządzania dokładnych i bezstronnych raportów, jednakże warunki rynkowe mogą ulec zmianie bez powiadomienia.
O autorze
Alisa, oddana dziennikarka w MPost, specjalizuje się w kryptowalutach, sztucznej inteligencji, inwestycjach i rozległym obszarze Web3. Ze szczególnym uwzględnieniem pojawiających się trendów i technologii zapewnia wszechstronne informacje, aby informować czytelników i angażować ich w stale zmieniający się krajobraz finansów cyfrowych.
Więcej artykułów
Alisa, oddana dziennikarka w MPost, specjalizuje się w kryptowalutach, sztucznej inteligencji, inwestycjach i rozległym obszarze Web3. Ze szczególnym uwzględnieniem pojawiających się trendów i technologii zapewnia wszechstronne informacje, aby informować czytelników i angażować ich w stale zmieniający się krajobraz finansów cyfrowych.
