DISCO doorbreekt de barrière in enzymontwerp en creëert eiwitten die in de natuur geen equivalent hebben.
In het kort
DISCO, een nieuw AI-model van Caltech en Mila, ontwerpt functionele enzymen voor reacties die nog nooit eerder in de biologie zijn waargenomen – en overtreft daarmee jarenlange laboratoriumontwikkeling in één enkele computerstap.
Een team van onderzoekers van California Institute of Technology (Caltech), Quebec AI Instituut Mila en diverse vooraanstaande academische instellingen hebben een nieuw AI-systeem geïntroduceerd dat in staat is om volledig nieuwe enzymen te ontwerpen voor chemische reacties die niet in de natuur voorkomen. Deze ontwikkeling wordt gezien als een potentieel keerpunt voor vakgebieden zoals geneesmiddelenonderzoek, industriële chemie en synthetische biologie, waar de vooruitgang historisch gezien werd beperkt door de grenzen van de natuurlijke evolutie.
Het systeem, genaamd DISCO — een afkorting voor Diffusion for Sequence-structure CO-design — is ontworpen om tegelijkertijd zowel de aminozuursequentie als de driedimensionale structuur van een eiwit te genereren. In tegenstelling tot conventionele methoden vereist het geen voorkennis.defiHet maakt geen gebruik van aannames over katalytische mechanismen of configuraties van de actieve site. In plaats daarvan krijgt het alleen een doelmolecuul aangeleverd en construeert het zelfstandig een eiwitmodel dat ermee kan interageren.
Het onderzoeksproject omvat meerdere instellingen, waaronder Caltech, Mila, de Université de Montréal, McGill University, de Universiteit van Cambridge, Oxford en Imperial College London, en Nobelprijswinnares Frances Arnold is een van de corresponderende auteurs, wat de sterke band van het project met gevestigd enzymtechnologisch onderzoek weerspiegelt.
Het probleem met de manier waarop enzymen tot nu toe zijn ontworpen.
Het ontwerpen van enzymen is van oudsher beperkt door de restricties van zowel natuurlijke evolutie als computationele methodologie. Hoewel biologische evolutie zeer efficiënte katalysatoren heeft voortgebracht, heeft ze slechts een relatief kleine subset van mogelijke chemische transformaties onderzocht. Veel reacties die van grote waarde zijn voor industriële of farmaceutische toepassingen ontbreken in de biologie, simpelweg omdat ze nooit geselecteerd zijn in natuurlijke omgevingen.
Conventionele computationele benaderingen hebben ook te maken gehad met structurele beperkingen. Een belangrijke beperking is de eis om defiHet vooraf bepalen van de rangschikking van katalytische residuen vereist gedetailleerde mechanistische kennis die vaak niet beschikbaar is voor nieuwe reacties. Een andere beperking is de opdeling van eiwitontwerp in opeenvolgende stappen, waarbij sequentie en structuur onafhankelijk van elkaar worden behandeld. Deze scheiding kan leiden tot informatieverlies, aangezien de enzymatische functie afhangt van de geïntegreerde relatie tussen beide.
DISCO is ontworpen om deze beperkingen te overwinnen door sequentie en structuur gezamenlijk te modelleren binnen een uniform raamwerk. Het systeem genereert aminozuursequenties en atoomcoördinaten in één enkel proces, waardoor structurele en functionele relaties tijdens de generatie ontstaan in plaats van vooraf te worden opgelegd. Deze aanpak stelt het systeem in staat enzymen voor specifieke chemische doelen voor te stellen zonder afhankelijk te zijn van vooraf ontworpen katalytische blauwdrukken of menselijke input.defiactieve sites.
Laboratoriumresultaten die jarenlange gerichte evolutie overtroffen.
De experimentele validatie van DISCO richtte zich op carbeenoverdrachtsreacties, een klasse reacties die niet voorkomt in bekende biologische systemen, maar zeer relevant is voor de moderne synthetische chemie, met name voor de farmaceutische synthese.
Van de circa 20,000 computergestuurde enzymkandidaten werden er 90 geselecteerd voor laboratoriumtests in vier verschillende reactietypen. De resultaten toonden sterke prestaties aan, zowel in vergelijking met natuurlijk geëvolueerde enzymen als met eerder ontwikkelde kunstmatige systemen.
In een benchmark-cyclopropanatiereactie behaalde het best presterende, met DISCO ontworpen enzym 4,050 omzettingen met een opbrengst van 72 procent, waarmee het zowel eerdere gemanipuleerde cytochroom P450-varianten als eerder gepubliceerde computationele enzymontwerpen die gebaseerd waren op gestructureerde katalytische templates overtrof. In een koolstof-boorbindingsvormingsreactie overtrof een enkel, niet-geoptimaliseerd DISCO-ontwerp prestatieniveaus die voorheen meerdere rondes van gerichte evolutie vereisten, en behaalde een aanzienlijke toename ten opzichte van de basisactiviteit. In een koolstof-waterstofinsertiereactie evenaarde het systeem resultaten die voorheen vele cycli van laboratoriumevolutie kostten, maar bereikte deze nu in één enkele computationele stap.
Naast de katalytische prestaties vertoonden de ontwerpen ook structurele nieuwigheid. In vergelijking met grootschalige eiwitstructuurdatabases bleken veel van de gegenereerde motieven weinig tot geen gelijkenis te vertonen met bekende natuurlijke eiwitten. Een van de meest effectieve ontwerpen bleek afgeleid te zijn van een niet-katalytisch DNA-bindend eiwit dat voorkomt in een extremofiel organisme, ondanks de beperkte sequentieovereenkomst en het ontbreken van een bekende enzymatische functie. De resulterende geometrie van de actieve site week significant af van bekende biologische sjablonen, wat suggereert dat het systeem in staat is bestaande eiwitstructuren te hergebruiken voor geheel nieuwe chemische doeleinden.
De gemanipuleerde enzymen vertoonden ook aanpassingsvermogen onder mutatie. In vervolgexperimenten leverde willekeurige mutagenese meerdere verbeterde varianten op, en in sommige gevallen veranderde stereochemische uitkomsten, wat aangeeft dat de gegenereerde structuren evolutionaire flexibiliteit behouden. Deze eigenschap wordt vaak als essentieel beschouwd voor praktische toepassingen op de lange termijn, omdat het verdere optimalisatie mogelijk maakt via traditionele laboratoriummethoden.
De bevindingen suggereren een verschuiving in de benadering van enzymontwerp, weg van handmatig geconstrueerde katalytische hypothesen naar generatieve systemen die functionele uitgangspunten kunnen produceren voor verdere evolutie. Hoewel de bredere implicaties nog volledig moeten worden gevalideerd, benadrukt het onderzoek de groeiende mogelijkheid dat voorheen onverkende gebieden van de chemische ruimte nu via computerberekeningen toegankelijk kunnen worden.
Disclaimer
In lijn met de Richtlijnen voor vertrouwensprojectenHoud er rekening mee dat de informatie op deze pagina niet bedoeld is en niet mag worden geïnterpreteerd als juridisch, fiscaal, beleggings-, financieel of enige andere vorm van advies. Het is belangrijk om alleen te beleggen wat u zich kunt veroorloven te verliezen en onafhankelijk financieel advies in te winnen als u twijfels heeft. Voor meer informatie raden wij u aan de algemene voorwaarden en de hulp- en ondersteuningspagina's van de uitgever of adverteerder te raadplegen. MetaversePost streeft naar nauwkeurige, onpartijdige berichtgeving, maar de marktomstandigheden kunnen zonder voorafgaande kennisgeving worden gewijzigd.
Over de auteur
Alisa, een toegewijd journalist bij de MPostis gespecialiseerd in crypto, AI, investeringen en het brede domein van Web3. Met een scherp oog voor opkomende trends en technologieën levert ze uitgebreide berichtgeving om lezers te informeren en te betrekken bij het steeds evoluerende landschap van digitale financiën.
Meer artikelen
Alisa, een toegewijd journalist bij de MPostis gespecialiseerd in crypto, AI, investeringen en het brede domein van Web3. Met een scherp oog voor opkomende trends en technologieën levert ze uitgebreide berichtgeving om lezers te informeren en te betrekken bij het steeds evoluerende landschap van digitale financiën.
