DISCO Memecahkan Halangan Reka Bentuk Enzim, Mencipta Protein Yang Tiada Setaraf Dalam Alam Semula Jadi
Secara ringkas
DISCO, model AI baharu daripada Caltech dan Mila, mereka bentuk enzim berfungsi untuk tindak balas yang tidak pernah dilihat dalam biologi — mengatasi evolusi makmal selama bertahun-tahun dalam satu langkah pengiraan.
Satu pasukan penyelidik dari Malaysia California Institute of Technology (Caltech), Institut AI Quebec Mila, dan beberapa institusi akademik terkemuka telah memperkenalkan sistem AI baharu yang mampu mereka bentuk enzim baharu sepenuhnya untuk tindak balas kimia yang tidak wujud dalam alam semula jadi. Perkembangan ini dilihat sebagai titik perubahan yang berpotensi untuk bidang seperti penemuan ubat, kimia perindustrian dan biologi sintetik, di mana kemajuan secara sejarahnya dikekang oleh batasan evolusi semula jadi.
Sistem, dinamakan DISCO — singkatan untuk DIffusion untuk reka bentuk CO struktur Jujukan — direka bentuk untuk menjana kedua-dua jujukan asid amino dan struktur tiga dimensi protein secara serentak. Tidak seperti kaedah konvensional, ia tidak memerlukan pradefiandaian yang diperlukan tentang mekanisme pemangkin atau konfigurasi tapak aktif. Sebaliknya, ia hanya disediakan dengan molekul sasaran, dan ia secara bebas membina model protein yang mampu berinteraksi dengannya.
Usaha penyelidikan ini merangkumi pelbagai institusi, termasuk Caltech, Mila, Université de Montréal, Universiti McGill, Universiti Cambridge, Oxford dan Imperial College London, dan termasuk pemenang Hadiah Nobel Frances Arnold antara penulisnya yang sepadan, mencerminkan hubungan kukuh projek ini dengan penyelidikan kejuruteraan enzim yang mantap.
Masalah Dengan Bagaimana Enzim Telah Direka Sehingga Kini
Reka bentuk enzim secara tradisinya dihadkan oleh kekangan evolusi semula jadi dan metodologi pengiraan. Walaupun evolusi biologi telah menghasilkan pemangkin yang sangat cekap, ia hanya meneroka subset transformasi kimia yang mungkin agak sempit. Banyak tindak balas yang sangat berharga untuk aplikasi perindustrian atau farmaseutikal kekal tiada dalam biologi hanya kerana ia tidak pernah dipilih dalam persekitaran semula jadi.
Pendekatan pengiraan konvensional juga menghadapi batasan struktur. Satu kekangan utama ialah keperluan untuk defipenyusunan residu pemangkin terlebih dahulu, yang mengandaikan pengetahuan mekanistik terperinci yang selalunya tidak tersedia untuk tindak balas baharu. Satu lagi batasan ialah pemisahan reka bentuk protein kepada langkah-langkah berjujukan, di mana jujukan dan struktur dikendalikan secara bebas. Pemisahan ini boleh menyebabkan kehilangan maklumat, kerana fungsi enzimatik bergantung pada hubungan bersepadu antara kedua-duanya.
DISCO direka bentuk untuk mengatasi kekangan ini dengan memodelkan jujukan dan struktur secara bersama dalam rangka kerja yang bersatu. Sistem ini menghasilkan jujukan asid amino dan koordinat atom bersama-sama dalam satu proses, membolehkan hubungan struktur dan fungsi muncul semasa penjanaan dan bukannya dikenakan terlebih dahulu. Pendekatan ini membolehkan sistem mencadangkan enzim untuk sasaran kimia tertentu tanpa bergantung pada pelan tindakan pemangkin yang telah direkayasa terlebih dahulu atau manusia-defitapak aktif yang diperlukan.
Keputusan Makmal Yang Mengatasi Tahun-tahun Evolusi Terarah
Pengesahan eksperimen DISCO tertumpu pada kimia pemindahan karbena, sejenis tindak balas yang tidak berlaku dalam sistem biologi yang diketahui tetapi sangat relevan untuk kimia sintetik moden, terutamanya dalam sintesis farmaseutikal.
Daripada kira-kira 20,000 calon enzim yang dijana secara pengiraan, 90 telah dipilih untuk ujian makmal merentasi empat jenis tindak balas. Keputusan menunjukkan prestasi yang kukuh berbanding enzim yang berkembang secara semula jadi dan sistem tiruan yang direkayasa sebelum ini.
Dalam tindak balas siklopropanasi penanda aras, enzim reka bentuk DISCO yang berprestasi tertinggi mencapai 4,050 jumlah pusing ganti dengan hasil 72 peratus, melebihi kedua-dua varian sitokrom P450 yang direkayasa awal dan reka bentuk enzim pengiraan yang diterbitkan sebelum ini yang bergantung pada templat pemangkin berstruktur. Dalam tindak balas pembentukan ikatan karbon-boron, satu reka bentuk DISCO yang tidak dioptimumkan mengatasi tahap prestasi yang sebelum ini memerlukan berbilang pusingan evolusi terarah, mencapai peningkatan yang ketara berbanding aktiviti asas. Dalam tindak balas sisipan karbon-hidrogen, sistem tersebut sepadan dengan hasil yang sebelum ini mengambil banyak kitaran evolusi makmal untuk dicapai, tetapi mencapainya dalam satu langkah pengiraan.
Selain prestasi pemangkin, reka bentuk tersebut juga menunjukkan kebaharuan struktur. Apabila dibandingkan dengan pangkalan data struktur protein berskala besar, banyak motif yang dihasilkan menunjukkan sedikit atau tiada persamaan dengan protein semula jadi yang diketahui. Salah satu reka bentuk yang paling berkesan nampaknya berasal daripada protein pengikat DNA bukan pemangkin yang terdapat dalam organisma ekstremofil, walaupun hanya mempunyai persamaan urutan yang terhad dan tiada fungsi enzimatik yang diketahui. Geometri tapak aktif yang terhasil berbeza dengan ketara daripada templat biologi yang diketahui, menunjukkan bahawa sistem ini mampu menggunakan semula lipatan protein sedia ada untuk tujuan kimia yang baharu sepenuhnya.
Enzim-enzim yang direkayasa juga mempamerkan kebolehsuaian di bawah mutasi. Dalam eksperimen susulan, mutagenesis rawak menghasilkan pelbagai varian yang dipertingkatkan, dan dalam beberapa kes mengubah hasil stereokimia, menunjukkan bahawa struktur yang dihasilkan mengekalkan fleksibiliti evolusi. Ciri ini sering dianggap penting untuk aplikasi praktikal jangka panjang, kerana ia membolehkan pengoptimuman selanjutnya melalui kaedah makmal tradisional.
Penemuan ini mencadangkan perubahan dalam cara reka bentuk enzim boleh didekati, beralih daripada hipotesis pemangkin yang dibina secara manual ke arah sistem generatif yang mampu menghasilkan titik permulaan berfungsi untuk evolusi selanjutnya. Walaupun implikasi yang lebih luas masih perlu disahkan sepenuhnya, kajian ini mengetengahkan kemungkinan yang semakin meningkat bahawa kawasan ruang kimia yang sebelum ini belum diterokai kini boleh diakses secara pengiraan.
Penafian
Selaras dengan Garis panduan Projek Amanah, sila ambil perhatian bahawa maklumat yang diberikan pada halaman ini tidak bertujuan untuk menjadi dan tidak seharusnya ditafsirkan sebagai nasihat undang-undang, cukai, pelaburan, kewangan atau sebarang bentuk nasihat lain. Adalah penting untuk hanya melabur apa yang anda mampu kehilangan dan mendapatkan nasihat kewangan bebas jika anda mempunyai sebarang keraguan. Untuk maklumat lanjut, kami mencadangkan merujuk kepada terma dan syarat serta halaman bantuan dan sokongan yang disediakan oleh pengeluar atau pengiklan. MetaversePost komited kepada laporan yang tepat dan tidak berat sebelah, tetapi keadaan pasaran tertakluk kepada perubahan tanpa notis.
Tentang Pengarang
Alisa, seorang wartawan yang berdedikasi di MPost, pakar dalam kripto, AI, pelaburan dan bidang yang luas Web3. Dengan memerhatikan trend dan teknologi yang sedang muncul, beliau menyampaikan liputan komprehensif untuk memaklumkan dan melibatkan pembaca dalam landskap kewangan digital yang sentiasa berkembang.
lebih banyak artikel
Alisa, seorang wartawan yang berdedikasi di MPost, pakar dalam kripto, AI, pelaburan dan bidang yang luas Web3. Dengan memerhatikan trend dan teknologi yang sedang muncul, beliau menyampaikan liputan komprehensif untuk memaklumkan dan melibatkan pembaca dalam landskap kewangan digital yang sentiasa berkembang.
