DISCO sulaužo fermentų projektavimo barjerą, sukurdamas baltymus, neturinčius atitikmens gamtoje
Trumpai
„DISCO“, naujas „Caltech“ ir „Mila“ dirbtinio intelekto modelis, kuria funkcinius fermentus reakcijoms, kurios niekada nebuvo matytos biologijoje, – vienu skaičiavimo žingsniu pranokdamas daugelį laboratorinės evoliucijos metų.
Tyrėjų komanda iš Kalifornijos technologijos institutas (Kalifornijos technologijos institutas), Kvebeko dirbtinio intelekto institutas Mila ir kelios pirmaujančios akademinės institucijos pristatė naują dirbtinio intelekto sistemą, galinčią sukurti visiškai naujus fermentus cheminėms reakcijoms, kurios gamtoje neegzistuoja. Šis kūrimas laikomas potencialiu lūžio tašku tokiose srityse kaip vaistų kūrimas, pramoninė chemija ir sintetinė biologija, kur pažangą istoriškai ribojo natūralios evoliucijos ribos.
Sistema, pavadinta Disko – tai DIffusion (sutrumpintai „Sequence-structure CO-design“) santrumpa – skirta vienu metu generuoti ir aminorūgščių seką, ir trimatę baltymo struktūrą. Skirtingai nuo įprastų metodų, jam nereikia išankstinio paruošimo.defiremiasi prielaidomis apie katalizinius mechanizmus arba aktyviosios srities konfigūracijas. Vietoj to, jam pateikiama tik tikslinė molekulė, ir jis savarankiškai konstruoja baltymo modelį, galintį su ja sąveikauti.
Tyrimai apima kelias institucijas, įskaitant Kalifornijos technologijos institutą (Caltech), Milą, Monrealio universitetą, Makgilo universitetą, Kembridžo universitetą Oksforde ir Londono imperatoriškąjį koledžą, o tarp atitinkamų autorių yra Nobelio premijos laureatė Frances Arnold, o tai rodo tvirtą projekto ryšį su nustatytais fermentų inžinerijos tyrimais.
Problema, susijusi su tuo, kaip iki šiol buvo kuriami fermentai
Fermentų kūrimą tradiciškai ribojo tiek natūralios evoliucijos, tiek skaičiavimo metodologijos apribojimai. Nors biologinė evoliucija sukūrė labai efektyvius katalizatorius, ji tyrinėjo tik santykinai siaurą galimų cheminių transformacijų pogrupį. Daugelis reakcijų, kurios yra labai vertingos pramoniniam ar farmaciniam naudojimui, biologijoje vis dar neaptinkamos vien dėl to, kad jos niekada nebuvo atrinktos natūralioje aplinkoje.
Įprasti skaičiavimo metodai taip pat susidūrė su struktūriniais apribojimais. Vienas pagrindinių apribojimų yra reikalavimas defiIš anksto nereikia žinoti katalizinių liekanų išdėstymo, o tai reikalauja išsamių mechanistinių žinių, kurios dažnai nėra prieinamos naujoms reakcijoms. Kitas apribojimas yra baltymų projektavimo padalijimas į nuoseklius etapus, kur seka ir struktūra tvarkomos nepriklausomai. Dėl šio atskyrimo gali būti prarasta informacija, nes fermentinė funkcija priklauso nuo integruoto ryšio tarp abiejų.
DISCO sukurta siekiant įveikti šiuos apribojimus, kartu modeliuojant seką ir struktūrą vieningoje sistemoje. Sistema generuoja aminorūgščių sekas ir atomines koordinates viename procese, leisdama struktūriniams ir funkciniams ryšiams atsirasti generavimo metu, o ne būti primestiems iš anksto. Šis metodas leidžia sistemai siūlyti fermentus konkretiems cheminiams taikiniams, nesiremiant iš anksto sukurtais kataliziniais brėžiniais ar žmogaus sukurtais sprendimais.defined aktyvios svetainės.
Laboratoriniai rezultatai, kurie pranoko daugelį metų trukusios kryptingos evoliucijos rezultatus
Eksperimentinis DISCO patvirtinimas buvo sutelktas į karbeno pernašos chemiją – reakcijų klasę, kuri nevyksta žinomose biologinėse sistemose, bet yra labai svarbi šiuolaikinei sintetinei chemijai, ypač farmacijos sintezei.
Iš maždaug 20 000 skaičiavimo būdu sugeneruotų kandidatų į fermentus buvo atrinkti 90 laboratoriniams tyrimams, apimantiems keturis reakcijų tipus. Rezultatai parodė didelį našumą, palyginti su natūraliai išsivysčiusiais fermentais ir anksčiau sukurtomis dirbtinėmis sistemomis.
Etaloninėje ciklopropanacijos reakcijoje geriausiai veikiantis DISCO sukurtas fermentas atliko 4,050 bendrų apykaitų su 72 procentų išeiga, viršydamas tiek ankstyvuosius sukonstruotus citochromo P450 variantus, tiek anksčiau paskelbtus skaičiavimo fermentų dizainus, kurie rėmėsi struktūrizuotais kataliziniais šablonais. Anglies ir boro jungčių formavimo reakcijoje vienas neoptimizuotas DISCO dizainas pranoko našumo lygius, kuriems anksčiau reikėjo kelių nukreiptos evoliucijos ciklų, pasiekdamas žymiai didesnį aktyvumą, palyginti su pradiniu. Anglies ir vandenilio įterpimo reakcijoje sistema pasiekė rezultatus, kuriems pasiekti anksčiau prireikė daugelio laboratorinės evoliucijos ciklų, tačiau jie buvo pasiekti vienu skaičiavimo žingsniu.
Be katalizinio veikimo, šie dizainai taip pat pasižymėjo struktūriniu naujumu. Palyginti su didelio masto baltymų struktūros duomenų bazėmis, daugelis sugeneruotų motyvų mažai arba visai nepanašėjo į žinomus natūralius baltymus. Vienas efektyviausių dizainų, regis, buvo gautas iš nekatalizinio DNR surišančio baltymo, randamo ekstremofiliniame organizme, nepaisant to, kad jo sekos panašumas yra ribotas ir fermentinė funkcija nežinoma. Gauta aktyviosios srities geometrija labai skyrėsi nuo žinomų biologinių šablonų, o tai rodo, kad sistema gali panaudoti esamas baltymų raukšles visiškai naujiems cheminiams tikslams.
Sukurti fermentai taip pat pasižymėjo prisitaikymu prie mutacijų. Tolesniuose eksperimentuose atsitiktinė mutagenezė sukūrė daug patobulintų variantų, o kai kuriais atvejais pakeitė stereocheminius rezultatus, o tai rodo, kad sukurtos struktūros išlaiko evoliucinį lankstumą. Ši savybė dažnai laikoma esmine ilgalaikiam praktiniam pritaikymui, nes ji leidžia toliau optimizuoti taikant tradicinius laboratorinius metodus.
Išvados rodo, kad fermentų kūrimo būdas gali pasikeisti, pereinant nuo rankiniu būdu konstruojamų katalizinių hipotezių prie generatyvinių sistemų, galinčių sukurti funkcinius atspirties taškus tolesnei evoliucijai. Nors platesnės implikacijos dar nėra iki galo patvirtintos, darbas pabrėžia augančią galimybę, kad anksčiau neištirtos cheminės erdvės sritys dabar gali būti prieinamos skaičiavimais.
Atsakomybės neigimas
Remdamasi tuo, Pasitikėjimo projekto gairės, atkreipkite dėmesį, kad šiame puslapyje pateikta informacija nėra skirta ir neturėtų būti aiškinama kaip teisinė, mokesčių, investicinė, finansinė ar bet kokia kita konsultacija. Svarbu investuoti tik tai, ką galite sau leisti prarasti, ir, jei turite kokių nors abejonių, kreiptis į nepriklausomą finansinę konsultaciją. Norėdami gauti daugiau informacijos, siūlome peržiūrėti taisykles ir nuostatas bei pagalbos ir palaikymo puslapius, kuriuos pateikia išdavėjas arba reklamuotojas. MetaversePost yra įsipareigojusi teikti tikslias, nešališkas ataskaitas, tačiau rinkos sąlygos gali keistis be įspėjimo.
Apie autorių
Alisa, atsidavusi žurnalistė MPost, specializuojasi kriptovaliutų, dirbtinio intelekto, investicijų ir plačios srities srityse Web3. Akylai žvelgdama į naujas tendencijas ir technologijas, ji pateikia išsamią informaciją, kad informuotų ir įtrauktų skaitytojus į nuolat besikeičiančią skaitmeninių finansų aplinką.
Daugiau straipsnių
Alisa, atsidavusi žurnalistė MPost, specializuojasi kriptovaliutų, dirbtinio intelekto, investicijų ir plačios srities srityse Web3. Akylai žvelgdama į naujas tendencijas ir technologijas, ji pateikia išsamią informaciją, kad informuotų ir įtrauktų skaitytojus į nuolat besikeičiančią skaitmeninių finansų aplinką.
