DISCO는 효소 설계의 장벽을 허물고 자연계에 유일무이한 단백질을 만들어냈습니다.
요컨대
캘리포니아 공과대학과 밀라가 개발한 새로운 AI 모델인 DISCO는 생물학에서 이전에 볼 수 없었던 반응에 필요한 기능성 효소를 설계하는데, 단 한 번의 계산 단계로 수년간의 실험실 진화 과정을 능가하는 성능을 보여줍니다.
연구원 팀 캘리포니아 기술 연구소 (캘텍) 퀘벡 인공지능 연구소 밀라와 여러 유수 학술 기관은 자연에 존재하지 않는 화학 반응에 필요한 완전히 새로운 효소를 설계할 수 있는 새로운 인공지능 시스템을 개발했습니다. 이 개발은 신약 개발, 산업 화학, 합성 생물학 등 자연 진화의 한계로 인해 발전이 제한되어 왔던 분야에 획기적인 전환점이 될 것으로 기대되고 있습니다.
명명된 시스템 디스코 DIffusion(Sequence-structure CO-design의 약자)은 단백질의 아미노산 서열과 3차원 구조를 동시에 생성하도록 설계되었습니다. 기존 방법과는 달리 사전 준비가 필요하지 않습니다.defi촉매 메커니즘이나 활성 부위 구조에 대한 가정을 필요로 하지 않습니다. 대신, 표적 분자만 제공받으면, 그 표적 분자와 상호작용할 수 있는 단백질 모델을 독립적으로 구축합니다.
이번 연구는 캘리포니아 공과대학(Caltech), 밀라노 국립공과대학(Mila), 몬트리올 대학교, 맥길 대학교, 케임브리지 대학교, 옥스퍼드 대학교, 임페리얼 칼리지 런던 등 여러 기관에 걸쳐 진행되었으며, 노벨상 수상자인 프랜시스 아놀드가 공동 저자로 참여하여 효소 공학 연구와의 긴밀한 연관성을 보여주고 있습니다.
지금까지 효소를 설계해 온 방식의 문제점
효소 설계는 전통적으로 자연 진화와 계산 방법론 모두의 제약에 의해 제한되어 왔습니다. 생물학적 진화는 매우 효율적인 촉매를 만들어냈지만, 가능한 화학적 변환 중 비교적 좁은 부분만을 탐구해 왔습니다. 산업이나 제약 분야에 매우 유용한 많은 반응들이 자연 환경에서 선택되지 않았기 때문에 생물학에서는 여전히 나타나지 않고 있습니다.
기존의 계산 방식 또한 구조적 한계에 직면해 왔습니다. 주요 제약 조건 중 하나는 다음과 같은 요구 사항입니다. defi촉매 잔기 배열을 미리 계획하는 것은 상세한 메커니즘 지식을 전제로 하는데, 이는 새로운 반응의 경우 종종 얻기 어려운 부분입니다. 또 다른 한계는 단백질 설계를 순차적인 단계로 나누어 서열과 구조를 독립적으로 다루는 것입니다. 효소 기능은 서열과 구조의 통합적인 관계에 의존하기 때문에 이러한 분리는 정보 손실로 이어질 수 있습니다.
DISCO는 통합된 프레임워크 내에서 서열과 구조를 공동으로 모델링함으로써 이러한 제약을 극복하도록 설계되었습니다. 이 시스템은 아미노산 서열과 원자 좌표를 단일 프로세스에서 함께 생성하여 구조적 및 기능적 관계가 사전에 부여되는 것이 아니라 생성 과정에서 자연스럽게 드러나도록 합니다. 이러한 접근 방식을 통해 시스템은 미리 설계된 촉매 설계도나 인간의 정보에 의존하지 않고 특정 화학적 목표에 대한 효소를 제안할 수 있습니다.defi활성 사이트가 있습니다.
수년간의 인위적 진화보다 뛰어난 실험실 결과
DISCO의 실험적 검증은 카르벤 전이 화학에 초점을 맞추었는데, 이는 알려진 생물학적 시스템에서는 발생하지 않지만 현대 합성 화학, 특히 의약품 합성에 매우 중요한 반응 유형입니다.
약 2만 개의 컴퓨터 생성 효소 후보 중에서 90개를 선별하여 4가지 반응 유형에 걸쳐 실험실 테스트를 진행했습니다. 그 결과, 자연적으로 진화한 효소와 기존에 개발된 인공 효소 시스템 모두에 비해 우수한 성능을 보였습니다.
벤치마크 사이클로프로판화 반응에서, 가장 우수한 성능을 보인 DISCO 설계 효소는 총 4,050회의 회전율과 72%의 수율을 달성하여, 초기 개발된 시토크롬 P450 변이체와 구조화된 촉매 템플릿에 의존했던 기존의 계산 효소 설계 모두를 능가했습니다. 탄소-붕소 결합 형성 반응에서는, 최적화되지 않은 단일 DISCO 설계가 이전에는 여러 차례의 방향성 진화 과정을 거쳐야 달성할 수 있었던 성능 수준을 뛰어넘어, 기준 활성 대비 상당한 증가를 보여주었습니다. 탄소-수소 삽입 반응에서는, 이 시스템이 이전에는 실험실 진화를 여러 차례 거쳐야 얻을 수 있었던 결과와 동일한 결과를 단 한 번의 계산 단계로 달성했습니다.
촉매 성능 외에도, 이러한 설계들은 구조적 독창성도 보여주었습니다. 대규모 단백질 구조 데이터베이스와 비교했을 때, 생성된 모티프들 중 상당수는 알려진 천연 단백질과 유사성이 거의 없거나 전혀 없었습니다. 가장 효과적인 설계 중 하나는 제한적인 서열 유사성만 가지고 있고 알려진 효소 기능도 없음에도 불구하고, 극한 환경 미생물에서 발견되는 비촉매성 DNA 결합 단백질에서 유래한 것으로 나타났습니다. 결과적으로 생성된 활성 부위의 기하학적 구조는 알려진 생물학적 템플릿과 상당히 달랐으며, 이는 이 시스템이 기존 단백질 접힘 구조를 완전히 새로운 화학적 용도로 재활용할 수 있음을 시사합니다.
조작된 효소는 돌연변이에 대한 적응성도 나타냈다. 후속 실험에서 무작위 돌연변이 유발을 통해 여러 가지 개선된 변이체가 생성되었고, 일부 경우에는 입체화학적 결과가 변경되기도 했다. 이는 생성된 구조가 진화적 유연성을 유지하고 있음을 보여준다. 이러한 특성은 전통적인 실험실 방법을 통해 추가적인 최적화를 가능하게 하므로 장기적인 실제 응용에 필수적인 것으로 여겨진다.
이번 연구 결과는 효소 설계 방식에 변화가 일어날 수 있음을 시사합니다. 즉, 수동으로 구축하는 촉매 가설에서 벗어나, 추가적인 진화를 위한 기능적 출발점을 생성할 수 있는 생성 시스템으로의 전환이 필요하다는 것입니다. 더 넓은 의미에 대해서는 아직 완전히 검증되지 않았지만, 이번 연구는 이전에는 탐구되지 않았던 화학적 공간의 영역들이 이제 계산적으로 접근 가능해질 가능성이 커지고 있음을 보여줍니다.
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전담 저널리스트인 알리사(Alisa) MPost암호화폐, 인공지능, 투자 및 광범위한 분야를 전문으로 합니다. Web3. 새로운 트렌드와 기술에 대한 예리한 안목을 바탕으로 그녀는 끊임없이 진화하는 디지털 금융 환경에 대해 독자들에게 정보를 제공하고 참여시키기 위해 포괄적인 취재를 제공합니다.
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