DISCOは酵素設計の壁を打ち破り、自然界に類例のないタンパク質を創り出す

by アリサ・デビッドソン

公開日：10年2026月6日午前54時10分更新日：2026年6月54日午前XNUMX時XNUMX分

by アナスタシア・O

編集および事実確認: 10 年 2026 月 6 日午前 54 時 XNUMX 分

簡単に言えば

カリフォルニア工科大学とMilaが開発した新しいAIモデル「DISCO」は、生物学においてこれまで見られなかった反応のための機能性酵素を設計し、たった1回の計算ステップで長年の研究室での進化を凌駕する成果を上げる。

からの研究チームカリフォルニア工科大学（カリフォルニア工科大学）ケベックAI研究所ミラ氏と複数の主要学術機関は、自然界には存在しない化学反応のための全く新しい酵素を設計できる新しいAIシステムを発表した。この開発は、創薬、工業化学、合成生物学といった分野において、これまで自然進化の限界によって進歩が制限されてきた状況を変える可能性を秘めていると見られている。

名前の付いたシステムディスコ（DIffusion for Sequence-structure CO-designの略）は、アミノ酸配列とタンパク質の三次元構造を同時に生成するように設計されています。従来の方法とは異なり、事前の準備は不要です。defi触媒機構や活性部位の構造に関する仮定は一切不要です。代わりに、標的分子のみが提供され、それと相互作用できるタンパク質モデルを独自に構築します。

この研究は、カリフォルニア工科大学、ミラ、モントリオール大学、マギル大学、ケンブリッジ大学、オックスフォード大学、インペリアル・カレッジ・ロンドンなど、複数の機関にまたがって行われており、ノーベル賞受賞者のフランシス・アーノルド氏が共同執筆者の一人として名を連ねていることから、このプロジェクトが確立された酵素工学研究と強い繋がりを持っていることがわかる。

これまでの酵素設計における問題点

酵素設計は従来、自然進化と計算手法の両方の制約によって制限されてきた。生物進化は非常に効率的な触媒を生み出してきたが、可能な化学変換のごく一部しか探求してこなかった。産業や医薬品用途に非常に価値のある多くの反応は、自然環境で選択されなかったという理由だけで、生物学には存在しないままである。

従来の計算手法も構造的な制約に直面してきた。主な制約の一つは、 defi触媒残基の配置を事前に決定することは、新規反応ではしばしば得られない詳細な反応機構の知識を前提としている。もう一つの制約は、タンパク質設計を配列と構造が独立して扱われる連続的なステップに分割することである。酵素機能は両者の統合的な関係に依存するため、この分割は情報損失につながる可能性がある。

DISCOは、配列と構造を統一されたフレームワーク内で共同でモデリングすることにより、これらの制約を克服するように設計されています。このシステムは、アミノ酸配列と原子座標を単一のプロセスで同時に生成し、構造的および機能的な関係が事前に課されるのではなく、生成中に出現することを可能にします。このアプローチにより、システムは、事前に設計された触媒設計図や人間の手による設計に頼ることなく、特定の化学ターゲットに対する酵素を提案することができます。defi活動中のサイト。

長年の指向性進化を凌駕する実験結果

DISCOの実験的検証は、カルベン転移化学に焦点を当てた。これは、既知の生物系では起こらない反応の一種であるが、現代の合成化学、特に医薬品合成において非常に重要である。

約2万個の計算によって生成された酵素候補の中から、4種類の反応タイプにわたる実験室試験のために90個が選定された。その結果、これらの酵素は、自然界で進化した酵素と、これまで人工的に設計された酵素の両方と比較して、優れた性能を示した。

ベンチマークとなるシクロプロパン化反応において、DISCO設計酵素の中で最も性能の高いものは、総ターンオーバー数4,050回、収率72%を達成し、初期に設計されたシトクロムP450変異体と、構造化された触媒テンプレートに依存した既発表の計算酵素設計の両方を上回った。炭素-ホウ素結合形成反応では、最適化されていない単一のDISCO設計が、これまで複数回の指向性進化を必要とした性能レベルを上回り、ベースライン活性を大幅に向上させた。炭素-水素挿入反応では、このシステムは、これまで多くの実験室進化サイクルを要した結果に匹敵する結果を、単一の計算ステップで達成した。

触媒性能に加え、これらの設計は構造的な新規性も示した。大規模なタンパク質構造データベースと比較したところ、生成されたモチーフの多くは、既知の天然タンパク質とほとんど、あるいは全く類似性が見られなかった。最も効果的な設計の一つは、極限環境微生物に見られる非触媒性DNA結合タンパク質に由来するものであったが、配列類似性は限られており、酵素機能も知られていない。結果として得られた活性部位の幾何学的構造は、既知の生物学的テンプレートとは大きく異なっており、このシステムが既存のタンパク質構造を全く新しい化学的目的に再利用できることを示唆している。

人工的に設計された酵素は、突然変異に対しても適応性を示した。追跡実験では、ランダム変異誘発により複数の改良型変異体が生成され、場合によっては立体化学的結果も変化した。これは、生成された構造が進化的な柔軟性を保持していることを示している。この特性は、従来の実験手法によるさらなる最適化を可能にするため、長期的な実用化にとって不可欠であると考えられることが多い。

今回の研究結果は、酵素設計へのアプローチ方法に変化が生じる可能性を示唆している。すなわち、手作業で構築された触媒仮説から、さらなる進化のための機能的な出発点を生み出すことができる生成システムへと移行する可能性がある。より広範な影響についてはまだ十分に検証されていないものの、この研究は、これまで未開拓だった化学空間の領域が、計算によってアクセス可能になる可能性が高まっていることを示している。

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