DISCO abbatte le barriere della progettazione enzimatica, creando proteine senza equivalenti in natura.
In Breve
DISCO, un nuovo modello di intelligenza artificiale sviluppato da Caltech e Mila, progetta enzimi funzionali per reazioni mai viste prima in biologia, superando in un singolo passaggio computazionale anni di evoluzione in laboratorio.
Un team di ricercatori di California Institute of Technology (Caltech), Istituto di intelligenza artificiale del Quebec Mila, insieme a diverse importanti istituzioni accademiche, ha introdotto un nuovo sistema di intelligenza artificiale in grado di progettare enzimi completamente nuovi per reazioni chimiche che non esistono in natura. Questo sviluppo è considerato un potenziale punto di svolta per settori come la scoperta di farmaci, la chimica industriale e la biologia sintetica, dove storicamente il progresso è stato limitato dai vincoli dell'evoluzione naturale.
Il sistema, denominato DISCO — abbreviazione di DIffusion for Sequence-structure CO-design — è progettato per generare simultaneamente sia la sequenza di amminoacidi che la struttura tridimensionale di una proteina. A differenza dei metodi convenzionali, non richiede predefiNon si basa su presupposti relativi ai meccanismi catalitici o alle configurazioni del sito attivo. Al contrario, gli viene fornita solo una molecola bersaglio e costruisce autonomamente un modello proteico in grado di interagire con essa.
Il progetto di ricerca coinvolge diverse istituzioni, tra cui Caltech, Mila, l'Université de Montréal, la McGill University, l'Università di Cambridge, Oxford e l'Imperial College di Londra, e annovera tra gli autori corrispondenti la premio Nobel Frances Arnold, a testimonianza del forte legame del progetto con la consolidata ricerca sull'ingegneria enzimatica.
Il problema legato al modo in cui gli enzimi sono stati progettati finora
La progettazione degli enzimi è stata tradizionalmente limitata dai vincoli sia dell'evoluzione naturale che della metodologia computazionale. Sebbene l'evoluzione biologica abbia prodotto catalizzatori altamente efficienti, ha esplorato solo un sottoinsieme relativamente ristretto di possibili trasformazioni chimiche. Molte reazioni di grande valore per applicazioni industriali o farmaceutiche rimangono assenti in biologia semplicemente perché non sono mai state selezionate negli ambienti naturali.
Anche gli approcci computazionali convenzionali hanno dovuto affrontare limitazioni strutturali. Un vincolo importante è il requisito di defiLa progettazione delle proteine richiede la presupposizione di disposizioni catalitiche dei residui in anticipo, il che presuppone una conoscenza meccanicistica dettagliata che spesso non è disponibile per le reazioni nuove. Un'altra limitazione è la separazione della progettazione proteica in fasi sequenziali, in cui sequenza e struttura vengono gestite in modo indipendente. Questa separazione può portare a una perdita di informazioni, poiché la funzione enzimatica dipende dalla relazione integrata tra le due.
DISCO è progettato per superare questi vincoli modellando congiuntamente sequenza e struttura all'interno di un quadro unificato. Il sistema genera sequenze di amminoacidi e coordinate atomiche insieme in un unico processo, consentendo alle relazioni strutturali e funzionali di emergere durante la generazione piuttosto che essere imposte in anticipo. Questo approccio consente al sistema di proporre enzimi per specifici bersagli chimici senza fare affidamento su progetti catalitici pre-ingegnerizzati o umani.defisiti attivi necessari.
Risultati di laboratorio che hanno superato anni di evoluzione diretta
La validazione sperimentale di DISCO si è concentrata sulla chimica di trasferimento dei carbeni, una classe di reazioni che non si verificano nei sistemi biologici noti ma che è di grande rilevanza per la chimica sintetica moderna, in particolare nella sintesi farmaceutica.
Tra circa 20,000 enzimi candidati generati computazionalmente, ne sono stati selezionati 90 per i test di laboratorio su quattro tipologie di reazione. I risultati hanno indicato prestazioni elevate rispetto sia agli enzimi evolutisi naturalmente sia ai sistemi artificiali precedentemente progettati.
In una reazione di ciclopropanazione di riferimento, l'enzima progettato con il metodo DISCO con le prestazioni più elevate ha raggiunto 4,050 cicli catalitici totali con una resa del 72%, superando sia le prime varianti ingegnerizzate del citocromo P450 sia i progetti enzimatici computazionali pubblicati in precedenza che si basavano su modelli catalitici strutturati. In una reazione di formazione di legami carbonio-boro, un singolo progetto DISCO non ottimizzato ha superato i livelli di prestazione che in precedenza avevano richiesto più cicli di evoluzione diretta, ottenendo un aumento sostanziale rispetto all'attività di base. In una reazione di inserzione carbonio-idrogeno, il sistema ha eguagliato i risultati che in precedenza avevano richiesto molti cicli di evoluzione in laboratorio, ma li ha ottenuti in un singolo passaggio computazionale.
Oltre alle prestazioni catalitiche, i progetti hanno dimostrato anche una novità strutturale. Confrontati con ampi database di strutture proteiche, molti dei motivi generati hanno mostrato una somiglianza scarsa o nulla con proteine naturali note. Uno dei progetti più efficaci sembrava derivare da una proteina legante il DNA non catalitica presente in un organismo estremofilo, nonostante avesse solo una limitata somiglianza di sequenza e nessuna funzione enzimatica nota. La geometria del sito attivo risultante divergeva significativamente dai modelli biologici noti, suggerendo che il sistema è in grado di riutilizzare le strutture proteiche esistenti per scopi chimici completamente nuovi.
Gli enzimi ingegnerizzati hanno inoltre dimostrato adattabilità alle mutazioni. In esperimenti successivi, la mutagenesi casuale ha prodotto diverse varianti migliorate e, in alcuni casi, alterato gli esiti stereochimici, indicando che le strutture generate mantengono una flessibilità evolutiva. Questa caratteristica è spesso considerata essenziale per le applicazioni pratiche a lungo termine, in quanto consente un'ulteriore ottimizzazione attraverso i metodi di laboratorio tradizionali.
I risultati suggeriscono un cambiamento nell'approccio alla progettazione degli enzimi, passando da ipotesi catalitiche costruite manualmente a sistemi generativi in grado di produrre punti di partenza funzionali per un'ulteriore evoluzione. Sebbene le implicazioni più ampie debbano ancora essere pienamente validate, il lavoro evidenzia la crescente possibilità che regioni dello spazio chimico precedentemente inesplorate possano ora essere accessibili computazionalmente.
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Circa l'autore
Alisa, una giornalista dedicata al MPost, è specializzato in criptovalute, IA, investimenti e nell'ampio regno di Web3. Con un occhio attento alle tendenze e alle tecnologie emergenti, offre una copertura completa per informare e coinvolgere i lettori nel panorama in continua evoluzione della finanza digitale.
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