DISCO Mendobrak Batasan Desain Enzim, Menciptakan Protein yang Tidak Ada Tandingannya di Alam
Singkatnya
DISCO, model AI baru dari Caltech dan Mila, merancang enzim fungsional untuk reaksi yang belum pernah terlihat dalam biologi — melampaui evolusi laboratorium selama bertahun-tahun hanya dalam satu langkah komputasi.
Tim peneliti dari California Institute of Technology (Caltech), Institut AI Quebec Mila, dan beberapa lembaga akademis terkemuka, telah memperkenalkan sistem AI baru yang mampu merancang enzim yang sepenuhnya baru untuk reaksi kimia yang tidak ada di alam. Perkembangan ini dipandang sebagai titik balik potensial untuk bidang-bidang seperti penemuan obat, kimia industri, dan biologi sintetis, di mana kemajuan secara historis dibatasi oleh keterbatasan evolusi alami.
Sistem yang diberi nama DISKO — singkatan dari DIffusion for Sequence-structure CO-design — dirancang untuk menghasilkan urutan asam amino dan struktur tiga dimensi protein secara bersamaan. Tidak seperti metode konvensional, metode ini tidak memerlukan persiapan sebelumnya.defitidak memerlukan asumsi tentang mekanisme katalitik atau konfigurasi situs aktif. Sebaliknya, ia hanya diberikan molekul target, dan secara independen membangun model protein yang mampu berinteraksi dengannya.
Upaya penelitian ini mencakup berbagai institusi, termasuk Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, University of Cambridge, Oxford, dan Imperial College London, dan menyertakan peraih Nobel Frances Arnold sebagai salah satu penulis utamanya, yang mencerminkan hubungan kuat proyek ini dengan penelitian rekayasa enzim yang sudah mapan.
Masalah dengan Cara Enzim Dirancang Hingga Saat Ini
Desain enzim secara tradisional dibatasi oleh kendala evolusi alami dan metodologi komputasi. Meskipun evolusi biologis telah menghasilkan katalis yang sangat efisien, evolusi tersebut hanya mengeksplorasi sebagian kecil dari kemungkinan transformasi kimia. Banyak reaksi yang sangat berharga untuk aplikasi industri atau farmasi tetap tidak ada dalam biologi hanya karena reaksi tersebut tidak pernah diseleksi di lingkungan alami.
Pendekatan komputasi konvensional juga menghadapi keterbatasan struktural. Salah satu kendala utama adalah persyaratan untuk defiPengaturan residu katalitik terlebih dahulu, yang mensyaratkan pengetahuan mekanistik terperinci yang seringkali tidak tersedia untuk reaksi baru. Batasan lainnya adalah pemisahan desain protein menjadi langkah-langkah berurutan, di mana urutan dan struktur ditangani secara independen. Pemisahan ini dapat menyebabkan hilangnya informasi, karena fungsi enzimatik bergantung pada hubungan terintegrasi antara keduanya.
DISCO dirancang untuk mengatasi kendala ini dengan memodelkan urutan dan struktur secara bersamaan dalam kerangka kerja terpadu. Sistem ini menghasilkan urutan asam amino dan koordinat atom secara bersamaan dalam satu proses, memungkinkan hubungan struktural dan fungsional muncul selama proses pembuatan, bukan dipaksakan sebelumnya. Pendekatan ini memungkinkan sistem untuk mengusulkan enzim untuk target kimia spesifik tanpa bergantung pada cetak biru katalitik yang telah direkayasa sebelumnya atau campur tangan manusia.defisitus aktif ned.
Hasil Laboratorium yang Melampaui Bertahun-tahun Evolusi Terarah
Validasi eksperimental DISCO berfokus pada kimia transfer karbena, suatu kelas reaksi yang tidak terjadi dalam sistem biologis yang dikenal tetapi sangat relevan untuk kimia sintetik modern, khususnya dalam sintesis farmasi.
Dari sekitar 20,000 kandidat enzim yang dihasilkan secara komputasi, 90 dipilih untuk pengujian laboratorium di empat jenis reaksi. Hasilnya menunjukkan kinerja yang kuat relatif terhadap enzim yang berevolusi secara alami dan sistem buatan yang direkayasa sebelumnya.
Dalam reaksi siklopropanasi standar, enzim rancangan DISCO dengan kinerja tertinggi mencapai total 4,050 putaran dengan hasil 72 persen, melampaui varian sitokrom P450 hasil rekayasa awal dan desain enzim komputasional yang dipublikasikan sebelumnya yang bergantung pada templat katalitik terstruktur. Dalam reaksi pembentukan ikatan karbon-boron, satu desain DISCO yang belum dioptimalkan melampaui tingkat kinerja yang sebelumnya membutuhkan beberapa putaran evolusi terarah, mencapai peningkatan substansial dibandingkan aktivitas dasar. Dalam reaksi penyisipan karbon-hidrogen, sistem tersebut menyamai hasil yang sebelumnya membutuhkan banyak siklus evolusi laboratorium untuk dicapai, tetapi mencapainya dalam satu langkah komputasional.
Selain kinerja katalitik, desain tersebut juga menunjukkan kebaruan struktural. Ketika dibandingkan dengan basis data struktur protein skala besar, banyak motif yang dihasilkan menunjukkan sedikit atau tidak ada kemiripan dengan protein alami yang dikenal. Salah satu desain yang paling efektif tampaknya berasal dari protein pengikat DNA non-katalitik yang ditemukan dalam organisme ekstremofil, meskipun hanya memiliki kemiripan sekuens yang terbatas dan tidak memiliki fungsi enzimatik yang diketahui. Geometri situs aktif yang dihasilkan berbeda secara signifikan dari templat biologis yang dikenal, menunjukkan bahwa sistem tersebut mampu menggunakan kembali lipatan protein yang ada untuk tujuan kimia yang sepenuhnya baru.
Enzim hasil rekayasa juga menunjukkan kemampuan beradaptasi di bawah mutasi. Dalam percobaan lanjutan, mutagenesis acak menghasilkan beberapa varian yang lebih baik, dan dalam beberapa kasus mengubah hasil stereokimia, menunjukkan bahwa struktur yang dihasilkan mempertahankan fleksibilitas evolusioner. Karakteristik ini sering dianggap penting untuk aplikasi praktis jangka panjang, karena memungkinkan optimasi lebih lanjut melalui metode laboratorium tradisional.
Temuan ini menunjukkan pergeseran dalam pendekatan desain enzim, beralih dari hipotesis katalitik yang dibuat secara manual menuju sistem generatif yang mampu menghasilkan titik awal fungsional untuk evolusi lebih lanjut. Meskipun implikasi yang lebih luas masih perlu divalidasi sepenuhnya, penelitian ini menyoroti kemungkinan yang semakin besar bahwa wilayah ruang kimia yang sebelumnya belum dieksplorasi kini dapat diakses secara komputasi.
Penolakan tanggung jawab
Sejalan dengan Percayai pedoman Proyek, harap dicatat bahwa informasi yang diberikan pada halaman ini tidak dimaksudkan untuk dan tidak boleh ditafsirkan sebagai nasihat hukum, pajak, investasi, keuangan, atau bentuk nasihat lainnya. Penting untuk hanya menginvestasikan jumlah yang mampu Anda tanggung kerugiannya dan mencari nasihat keuangan independen jika Anda ragu. Untuk informasi lebih lanjut, kami menyarankan untuk merujuk pada syarat dan ketentuan serta halaman bantuan dan dukungan yang disediakan oleh penerbit atau pengiklan. MetaversePost berkomitmen terhadap pelaporan yang akurat dan tidak memihak, namun kondisi pasar dapat berubah tanpa pemberitahuan.
Tentang Penulis
Alisa, seorang jurnalis yang berdedikasi di MPost, berspesialisasi dalam kripto, AI, investasi, dan ranah yang luas dari Web3. Dengan ketertarikannya terhadap tren dan teknologi yang sedang berkembang, ia memberikan liputan komprehensif untuk memberikan informasi dan melibatkan pembaca dalam lanskap keuangan digital yang terus berkembang.
lebih artikel
Alisa, seorang jurnalis yang berdedikasi di MPost, berspesialisasi dalam kripto, AI, investasi, dan ranah yang luas dari Web3. Dengan ketertarikannya terhadap tren dan teknologi yang sedang berkembang, ia memberikan liputan komprehensif untuk memberikan informasi dan melibatkan pembaca dalam lanskap keuangan digital yang terus berkembang.
