A DISCO áttöri az enzimtervezési akadályt, olyan fehérjéket hozva létre, amelyeknek nincs megfelelője a természetben
Röviden
A DISCO, a Caltech és a Mila új mesterséges intelligencia modellje, funkcionális enzimeket tervez a biológiában soha nem látott reakciókhoz – egyetlen számítási lépésben felülmúlva a laboratóriumi evolúció éveinek eredményét.
Egy kutatócsoport a California Institute of Technology (Caltech), Quebeci MI Intézet Mila, valamint számos vezető akadémiai intézmény bemutatott egy új mesterséges intelligencia rendszert, amely képes teljesen új enzimek tervezésére olyan kémiai reakciókhoz, amelyek a természetben nem léteznek. A fejlesztést potenciális fordulópontnak tekintik olyan területeken, mint a gyógyszerkutatás, az ipari kémia és a szintetikus biológia, ahol a fejlődést történelmileg a természetes evolúció korlátai korlátozták.
A rendszer, nevezett DISCO – a DIffusion (szekvencia-struktúra CO-tervezés) rövidítése – egy fehérje aminosav-szekvenciájának és háromdimenziós szerkezetének egyidejű létrehozására szolgál. A hagyományos módszerekkel ellentétben nem igényel előzetes tervezést.defiA membránfehérje a katalitikus mechanizmusokkal vagy az aktív hely konfigurációjával kapcsolatos feltételezéseken alapul. Ehelyett csak egy célmolekulát kap, és függetlenül konstruál egy fehérjemodellt, amely képes azzal kölcsönhatásba lépni.
A kutatási munka több intézményt ölel fel, köztük a Caltech-et, a Milát, a Montréali Egyetemet, a McGill Egyetemet, az Oxfordi Cambridge-i Egyetemet és az Imperial College Londont, és a levelező szerzők között szerepel a Nobel-díjas Frances Arnold is, ami tükrözi a projekt szoros kapcsolatát a bevett enzimmérnöki kutatásokkal.
Az enzimek eddigi tervezésének problémája
Az enzimtervezést hagyományosan mind a természetes evolúció, mind a számítási módszertan korlátai korlátozták. Bár a biológiai evolúció rendkívül hatékony katalizátorokat eredményezett, a lehetséges kémiai átalakulásoknak csak egy viszonylag szűk részhalmazát vizsgálta. Számos olyan reakció, amely ipari vagy gyógyszerészeti alkalmazások szempontjából rendkívül értékes, továbbra sem ismert a biológiában, egyszerűen azért, mert soha nem szelektálódtak természetes környezetben.
A hagyományos számítási megközelítések strukturális korlátokkal is szembesültek. Az egyik fő korlát az a követelmény, hogy defiA katalitikus aminosav-elrendezések előre meghatározottak, ami részletes mechanisztikus ismereteket feltételez, amelyek az új reakciók esetében gyakran nem állnak rendelkezésre. További korlátozás a fehérjetervezés szekvenciális lépésekre bontása, ahol a szekvenciát és a szerkezetet egymástól függetlenül kezelik. Ez az elválasztás információvesztéshez vezethet, mivel az enzimatikus funkció a kettő közötti integrált kapcsolattól függ.
A DISCO-t úgy tervezték, hogy leküzdje ezeket a korlátokat azáltal, hogy egységes keretrendszeren belül közösen modellezi a szekvenciát és a szerkezetet. A rendszer egyetlen folyamatban generálja az aminosav-szekvenciákat és az atomkoordinátákat, lehetővé téve, hogy a szerkezeti és funkcionális kapcsolatok a generálás során alakuljanak ki, ahelyett, hogy előre ráerőltetnék őket. Ez a megközelítés lehetővé teszi a rendszer számára, hogy enzimeket javasoljon specifikus kémiai célpontokhoz anélkül, hogy előre megtervezett katalitikus tervekre vagy ember által létrehozott megoldásokra támaszkodna.defined aktív oldalak.
Laboratóriumi eredmények, amelyek felülmúlták az évek óta irányított evolúció eredményeit
A DISCO kísérleti validálása a karbénátviteli kémiára összpontosított, amely reakciók egy olyan osztálya, amely nem fordul elő ismert biológiai rendszerekben, de nagy jelentőséggel bír a modern szintetikus kémia, különösen a gyógyszerészeti szintézis szempontjából.
Körülbelül 20 000 számítógéppel generált enzimjelöltből 90-et választottak ki laboratóriumi tesztelésre négy reakciótípuson keresztül. Az eredmények erős teljesítményt mutattak mind a természetes úton kifejlesztett enzimekhez, mind a korábban tervezett mesterséges rendszerekhez képest.
Egy benchmark ciklopropanációs reakcióban a legjobb teljesítményű, DISCO-val tervezett enzim 4,050 teljes átalakulást ért el 72%-os hozammal, meghaladva mind a korai tervezett citokróm P450 variánsokat, mind a korábban publikált, strukturált katalitikus templátokon alapuló számítógépes enzimterveket. Egy szén-bór kötésképződési reakcióban egyetlen optimalizálatlan DISCO-terv felülmúlta azokat a teljesítményszinteket, amelyek korábban több irányított evolúciós ciklust igényeltek, jelentős növekedést elérve az alap aktivitáshoz képest. Egy szén-hidrogén beszúrási reakcióban a rendszer olyan eredményeket ért el, amelyek eléréséhez korábban számos laboratóriumi evolúciós ciklusra volt szükség, de ezeket egyetlen számítási lépésben érte el.
A katalitikus teljesítményen túl a tervek szerkezeti újdonságot is mutattak. Nagyméretű fehérjeszerkezeti adatbázisokkal összehasonlítva a létrehozott motívumok közül sok csekély vagy semmilyen hasonlóságot nem mutatott az ismert természetes fehérjékkel. Az egyik leghatékonyabb terv egy extremofil organizmusban található, nem katalitikus DNS-kötő fehérjéből származott, annak ellenére, hogy csak korlátozott szekvencia-hasonlósággal és ismert enzimatikus funkcióval nem rendelkezik. Az így létrejövő aktív hely geometriája jelentősen eltért az ismert biológiai sablonoktól, ami arra utal, hogy a rendszer képes a meglévő fehérjeredők teljesen új kémiai célokra való felhasználására.
A módosított enzimek mutáció alatt is alkalmazkodóképességet mutattak. A további kísérletekben a véletlenszerű mutagenezis több továbbfejlesztett variánst eredményezett, és egyes esetekben megváltoztatta a sztereokémiai eredményeket, ami azt jelzi, hogy a létrehozott struktúrák megtartották az evolúciós rugalmasságot. Ezt a tulajdonságot gyakran elengedhetetlennek tekintik a hosszú távú gyakorlati alkalmazáshoz, mivel lehetővé teszi a további optimalizálást a hagyományos laboratóriumi módszerekkel.
Az eredmények arra utalnak, hogy az enzimtervezés megközelítése megváltozhat, eltávolodva a manuálisan konstruált katalitikus hipotézisektől a további evolúcióhoz funkcionális kiindulópontokat létrehozni képes generatív rendszerek felé. Míg a tágabb következmények még teljes mértékben validálásra várnak, a munka rávilágít arra a növekvő lehetőségre, hogy a kémiai tér korábban feltáratlan régiói mostantól számítógéppel hozzáférhetővé válhatnak.
Jogi nyilatkozat
Összhangban a A Trust Project irányelvei, kérjük, vegye figyelembe, hogy az ezen az oldalon közölt információk nem minősülnek jogi, adózási, befektetési, pénzügyi vagy bármilyen más formájú tanácsnak, és nem is értelmezhetők. Fontos, hogy csak annyit fektessen be, amennyit megengedhet magának, hogy elveszítsen, és kérjen független pénzügyi tanácsot, ha kétségei vannak. További információkért javasoljuk, hogy tekintse meg a szerződési feltételeket, valamint a kibocsátó vagy hirdető által biztosított súgó- és támogatási oldalakat. MetaversePost elkötelezett a pontos, elfogulatlan jelentéstétel mellett, de a piaci feltételek előzetes értesítés nélkül változhatnak.
A szerzőről
Alisa, a The MPost, kriptovalutákra, mesterséges intelligenciára, befektetésekre és a világ kiterjedt területére specializálódott Web3. Élénk szemmel figyeli a feltörekvő trendeket és technológiákat, ezért átfogó tájékoztatást nyújt, hogy tájékoztassa és bevonja olvasóit a digitális pénzügyek folyamatosan fejlődő világába.
További cikkek
Alisa, a The MPost, kriptovalutákra, mesterséges intelligenciára, befektetésekre és a világ kiterjedt területére specializálódott Web3. Élénk szemmel figyeli a feltörekvő trendeket és technológiákat, ezért átfogó tájékoztatást nyújt, hogy tájékoztassa és bevonja olvasóit a digitális pénzügyek folyamatosan fejlődő világába.
