DISCO ruši barijeru dizajna enzima, stvarajući proteine bez ekvivalenta u prirodi
Ukratko
DISCO, novi model umjetne inteligencije Caltecha i Mile, dizajnira funkcionalne enzime za reakcije kakve nikada nisu viđene u biologiji – nadmašujući godine laboratorijske evolucije u jednom jedinom računalnom koraku.
Tim istraživača iz California Institute of Technology (Caltech), Institut za umjetnu inteligenciju u Quebecu Mila i nekoliko vodećih akademskih institucija predstavili su novi sustav umjetne inteligencije sposoban za dizajniranje potpuno novih enzima za kemijske reakcije koje ne postoje u prirodi. Razvoj se smatra potencijalnom prekretnicom za područja poput otkrivanja lijekova, industrijske kemije i sintetske biologije, gdje je napredak povijesno bio ograničen granicama prirodne evolucije.
Sustav, nazvan DISKOTEKA — kratica za DIffusion za Sequence-structure CO-design — dizajnirana je za istovremeno generiranje i aminokiselinske sekvence i trodimenzionalne strukture proteina. Za razliku od konvencionalnih metoda, ne zahtijeva prethodnudefine temelji na pretpostavkama o katalitičkim mehanizmima ili konfiguracijama aktivnog mjesta. Umjesto toga, opskrbljen je samo ciljnom molekulom i neovisno konstruira proteinski model sposoban za interakciju s njom.
Istraživački napor obuhvaća više institucija, uključujući Caltech, Milu, Sveučilište u Montrealu, Sveučilište McGill, Sveučilište Cambridge, Oxford i Imperial College London, a među korespondentima je i dobitnica Nobelove nagrade Frances Arnold, što odražava snažnu povezanost projekta s etabliranim istraživanjima enzimskog inženjerstva.
Problem s načinom na koji su enzimi do sada bili dizajnirani
Dizajn enzima tradicionalno je bio ograničen ograničenjima prirodne evolucije i računalne metodologije. Iako je biološka evolucija proizvela vrlo učinkovite katalizatore, istražila je samo relativno uzak podskup mogućih kemijskih transformacija. Mnoge reakcije koje su vrlo vrijedne za industrijske ili farmaceutske primjene ostaju odsutne iz biologije jednostavno zato što nikada nisu bile odabrane u prirodnim okruženjima.
Konvencionalni računalni pristupi također su se suočili sa strukturnim ograničenjima. Jedno od glavnih ograničenja je zahtjev za defiunaprijed dogovoriti raspored katalitičkih ostataka, što pretpostavlja detaljno mehanističko znanje koje često nije dostupno za nove reakcije. Drugo ograničenje je odvajanje dizajna proteina na sekvencijalne korake, gdje se sekvenca i struktura obrađuju neovisno. Ovo odvajanje može dovesti do gubitka informacija, budući da enzimska funkcija ovisi o integriranom odnosu između oboje.
DISCO je osmišljen kako bi prevladao ta ograničenja zajedničkim modeliranjem sekvence i strukture unutar jedinstvenog okvira. Sustav generira aminokiselinske sekvence i atomske koordinate zajedno u jednom procesu, omogućujući strukturne i funkcionalne odnose da se pojave tijekom generiranja, umjesto da budu unaprijed nametnuti. Ovaj pristup omogućuje sustavu da predloži enzime za specifične kemijske ciljeve bez oslanjanja na unaprijed konstruirane katalitičke nacrte ili ljudske...defipotrebna aktivna mjesta.
Laboratorijski rezultati koji su nadmašili godine usmjerene evolucije
Eksperimentalna validacija DISCO reakcije usmjerena je na kemiju prijenosa karbena, klasu reakcija koja se ne događa u poznatim biološkim sustavima, ali je vrlo relevantna za modernu sintetsku kemiju, posebno u farmaceutskoj sintezi.
Od otprilike 20 000 računalno generiranih kandidata za enzime, 90 je odabrano za laboratorijsko testiranje u četiri tipa reakcija. Rezultati su pokazali snažne performanse u odnosu na prirodno razvijene enzime i prethodno konstruirane umjetne sustave.
U referentnoj reakciji ciklopropanacije, najuspješniji enzim dizajniran pomoću DISCO-a postigao je ukupno 4,050 obrtaja s prinosom od 72 posto, premašujući i rano konstruirane varijante citokroma P450 i prethodno objavljene računalne dizajne enzima koji su se oslanjali na strukturirane katalitičke predloške. U reakciji stvaranja veze ugljik-bor, jedan neoptimizirani DISCO dizajn nadmašio je razine performansi koje su prethodno zahtijevale više krugova usmjerene evolucije, postižući značajno povećanje aktivnosti u odnosu na početnu vrijednost. U reakciji umetanja ugljik-vodik, sustav je postigao rezultate za koje je prethodno bilo potrebno mnogo ciklusa laboratorijske evolucije, ali ih je postigao u jednom računalnom koraku.
Osim katalitičkih performansi, dizajni su također pokazali strukturnu novost. U usporedbi s velikim bazama podataka o proteinskim strukturama, mnogi generirani motivi pokazali su malu ili nikakvu sličnost s poznatim prirodnim proteinima. Jedan od najučinkovitijih dizajna čini se izveden iz nekatalitičkog proteina koji veže DNA, a nalazi se u ekstremofilnom organizmu, unatoč tome što ima samo ograničenu sličnost sekvenci i nema poznatu enzimsku funkciju. Rezultirajuća geometrija aktivnog mjesta značajno se razlikovala od poznatih bioloških predložaka, što sugerira da je sustav sposoban prenamijeniti postojeće proteinske nabore za potpuno nove kemijske svrhe.
Inženjerski stvoreni enzimi također su pokazali prilagodljivost mutacijama. U naknadnim eksperimentima, slučajna mutageneza proizvela je više poboljšanih varijanti, a u nekim slučajevima promijenila je i stereokemijske ishode, što ukazuje na to da generirane strukture zadržavaju evolucijsku fleksibilnost. Ova se karakteristika često smatra bitnom za dugoročnu praktičnu primjenu, jer omogućuje daljnju optimizaciju tradicionalnim laboratorijskim metodama.
Nalazi ukazuju na promjenu u načinu pristupa dizajnu enzima, udaljavajući se od ručno konstruiranih katalitičkih hipoteza prema generativnim sustavima sposobnim za stvaranje funkcionalnih početnih točaka za daljnju evoluciju. Iako šire implikacije tek trebaju biti u potpunosti potvrđene, rad ističe rastuću mogućnost da bi prethodno neistražena područja kemijskog prostora sada mogla biti računalno dostupna.
Izjava o odricanju od odgovornosti
U skladu s Smjernice projekta povjerenja, imajte na umu da informacije navedene na ovoj stranici nemaju namjeru i ne smiju se tumačiti kao pravni, porezni, investicijski, financijski ili bilo koji drugi oblik savjeta. Važno je ulagati samo ono što si možete priuštiti izgubiti i potražiti neovisni financijski savjet ako imate bilo kakvih nedoumica. Za dodatne informacije predlažemo da pogledate odredbe i uvjete, kao i stranice za pomoć i podršku koje pruža izdavatelj ili oglašivač. MetaversePost je predan točnom, nepristranom izvješćivanju, ali tržišni uvjeti podložni su promjenama bez prethodne najave.
O autoru
Alisa, predana novinarka u MPost, specijaliziran za kriptovalute, umjetnu inteligenciju, ulaganja i široko područje Web3. S oštrim okom za nove trendove i tehnologije, ona pruža sveobuhvatnu pokrivenost kako bi informirala i uključila čitatelje u krajolik digitalnih financija koji se neprestano razvija.
Više članaka
Alisa, predana novinarka u MPost, specijaliziran za kriptovalute, umjetnu inteligenciju, ulaganja i široko područje Web3. S oštrim okom za nove trendove i tehnologije, ona pruža sveobuhvatnu pokrivenost kako bi informirala i uključila čitatelje u krajolik digitalnih financija koji se neprestano razvija.
