DISCO repousse les limites de la conception enzymatique, créant des protéines sans équivalent dans la nature.
En bref
DISCO, un nouveau modèle d'IA développé par Caltech et Mila, conçoit des enzymes fonctionnelles pour des réactions jamais observées en biologie, surpassant ainsi des années d'évolution en laboratoire en une seule étape de calcul.
Une équipe de chercheurs de California Institute of Technology (Caltech), Institut d'IA de Québec Mila, en collaboration avec plusieurs institutions académiques de premier plan, a mis au point un nouveau système d'intelligence artificielle capable de concevoir des enzymes entièrement inédites pour des réactions chimiques qui n'existent pas dans la nature. Cette avancée est perçue comme un tournant potentiel pour des domaines tels que la découverte de médicaments, la chimie industrielle et la biologie synthétique, où les progrès ont historiquement été limités par les contraintes de l'évolution naturelle.
Le système, nommé DISCO — acronyme de DIffusion for Sequence-structure CO-design — est conçu pour générer simultanément la séquence d'acides aminés et la structure tridimensionnelle d'une protéine. Contrairement aux méthodes conventionnelles, il ne nécessite pas de pré-détermination.defiCe système ne repose sur aucune hypothèse concernant les mécanismes catalytiques ou la configuration du site actif. Il reçoit uniquement une molécule cible et construit de manière autonome un modèle protéique capable d'interagir avec elle.
Ce projet de recherche s'étend sur plusieurs institutions, dont Caltech, Mila, l'Université de Montréal, l'Université McGill, l'Université de Cambridge, Oxford et l'Imperial College de Londres, et compte parmi ses auteurs correspondants la lauréate du prix Nobel Frances Arnold, ce qui témoigne du lien étroit du projet avec la recherche établie en ingénierie enzymatique.
Le problème de la conception des enzymes jusqu'à présent
La conception enzymatique a traditionnellement été limitée par les contraintes de l'évolution naturelle et des méthodes de calcul. Si l'évolution biologique a produit des catalyseurs très efficaces, elle n'a exploré qu'un sous-ensemble relativement restreint des transformations chimiques possibles. De nombreuses réactions, pourtant essentielles pour des applications industrielles ou pharmaceutiques, restent absentes du vivant, tout simplement parce qu'elles n'ont jamais été sélectionnées dans les environnements naturels.
Les approches informatiques classiques se heurtent également à des limitations structurelles. L'une des principales contraintes est l'exigence de defiIl est impossible de prédéterminer l'agencement des résidus catalytiques, ce qui suppose une connaissance mécanistique détaillée souvent inaccessible pour les nouvelles réactions. Une autre limitation réside dans la séparation de la conception des protéines en étapes séquentielles, où la séquence et la structure sont traitées indépendamment. Cette séparation peut entraîner une perte d'information, car la fonction enzymatique dépend de la relation intégrée entre les deux.
DISCO est conçu pour surmonter ces contraintes en modélisant conjointement la séquence et la structure au sein d'un cadre unifié. Le système génère simultanément les séquences d'acides aminés et les coordonnées atomiques en un seul processus, permettant ainsi aux relations structurelles et fonctionnelles d'émerger lors de la génération plutôt que d'être imposées au préalable. Cette approche permet au système de proposer des enzymes pour des cibles chimiques spécifiques sans s'appuyer sur des schémas catalytiques pré-conçus ni sur l'expertise humaine.defisites actifs inutiles.
Des résultats de laboratoire qui ont surpassé des années d'évolution dirigée
La validation expérimentale de DISCO s'est concentrée sur la chimie de transfert de carbène, une classe de réactions qui ne se produit pas dans les systèmes biologiques connus mais qui est très pertinente pour la chimie de synthèse moderne, en particulier dans la synthèse pharmaceutique.
Parmi environ 20 000 candidats enzymatiques générés par ordinateur, 90 ont été sélectionnés pour des tests en laboratoire portant sur quatre types de réactions. Les résultats ont révélé des performances supérieures à celles des enzymes naturelles et des systèmes artificiels précédemment conçus.
Dans une réaction de cyclopropanation de référence, l'enzyme DISCO la plus performante a atteint 4 050 cycles catalytiques avec un rendement de 72 %, surpassant ainsi les premières variantes de cytochrome P450 modifiées et les conceptions enzymatiques informatiques publiées antérieurement, qui reposaient sur des modèles catalytiques structurés. Dans une réaction de formation de liaison carbone-bore, une seule conception DISCO non optimisée a dépassé des niveaux de performance qui nécessitaient auparavant plusieurs cycles d'évolution dirigée, atteignant une augmentation substantielle de l'activité de base. Dans une réaction d'insertion carbone-hydrogène, le système a égalé des résultats qui avaient auparavant nécessité de nombreux cycles d'évolution en laboratoire, mais les a obtenus en une seule étape de calcul.
Au-delà de leurs performances catalytiques, les structures proposées ont également démontré une nouveauté structurale. Comparées à de vastes bases de données de structures protéiques, nombre des motifs générés présentaient peu ou pas de similarité avec les protéines naturelles connues. L'une des structures les plus efficaces semblait dérivée d'une protéine de liaison à l'ADN non catalytique présente chez un organisme extrêmophile, malgré une similarité de séquence limitée et l'absence de fonction enzymatique connue. La géométrie du site actif résultant différait significativement des modèles biologiques connus, suggérant que le système est capable de réutiliser des repliements protéiques existants à des fins chimiques entièrement nouvelles.
Les enzymes modifiées ont également démontré une adaptabilité face aux mutations. Lors d'expériences ultérieures, la mutagenèse aléatoire a produit de multiples variants améliorés et, dans certains cas, a modifié la stéréochimie, indiquant que les structures générées conservent une flexibilité évolutive. Cette caractéristique est souvent considérée comme essentielle pour une application pratique à long terme, car elle permet une optimisation ultérieure par des méthodes de laboratoire classiques.
Ces résultats suggèrent une évolution dans l'approche de la conception enzymatique, passant d'hypothèses catalytiques construites manuellement à des systèmes génératifs capables de produire des points de départ fonctionnels pour une évolution ultérieure. Bien que les implications plus larges restent à valider pleinement, ces travaux mettent en lumière la possibilité croissante que des régions jusqu'alors inexplorées de l'espace chimique soient désormais accessibles par calcul.
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A propos de l'auteur
Alisa, journaliste dévouée au MPost, se spécialise dans les cryptomonnaies, l'IA, les investissements et le vaste domaine de Web3. Avec un œil attentif sur les tendances et technologies émergentes, elle propose une couverture complète pour informer et impliquer les lecteurs dans le paysage en constante évolution de la finance numérique.
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