DISCO rikkoo entsyymien suunnitteluesteen ja luo proteiineja, joilla ei ole luonnossa vastinetta
Lyhyesti
Caltechin ja Milan uusi tekoälymalli DISCO suunnittelee toiminnallisia entsyymejä reaktioille, joita ei ole koskaan ennen nähty biologiassa – ylittäen vuosien laboratoriokehityksen tulokset yhdessä laskennallisessa vaiheessa.
Tutkijaryhmä Kalifornian teknillinen korkeakoulu (Caltech) Quebecin tekoälyinstituutti Mila ja useat johtavat akateemiset laitokset ovat esitelleet uuden tekoälyjärjestelmän, joka pystyy suunnittelemaan täysin uudenlaisia entsyymejä kemiallisille reaktioille, joita ei esiinny luonnossa. Kehitystyötä pidetään mahdollisena käännekohtana esimerkiksi lääkekehityksen, teollisen kemian ja synteettisen biologian aloilla, joilla edistystä ovat historiallisesti rajoittaneet luonnollisen evoluution rajoitukset.
Järjestelmä, ns. DISKO — lyhenne sanoista DIffusion, joka tarkoittaa Sequence-structure CO-design — on suunniteltu luomaan sekä aminohapposekvenssi että proteiinin kolmiulotteinen rakenne samanaikaisesti. Toisin kuin perinteiset menetelmät, se ei vaadi esikäsittelyädefioletuksia katalyyttisistä mekanismeista tai aktiivisen kohdan konfiguraatioista. Sen sijaan sille annetaan vain kohdemolekyyli, ja se rakentaa itsenäisesti proteiinimallin, joka kykenee vuorovaikuttamaan sen kanssa.
Tutkimustyöhön osallistuu useita instituutioita, kuten Caltech, Mila, Montréalin yliopisto, McGillin yliopisto, Cambridgen yliopisto Oxfordissa ja Imperial College London. Vastaavien kirjoittajien joukossa on myös Nobel-palkittu Frances Arnold, mikä heijastaa projektin vahvaa yhteyttä vakiintuneeseen entsyymitekniikan tutkimukseen.
Entsyymien tähänastisen suunnittelun ongelma
Entsyymisuunnittelua ovat perinteisesti rajoittaneet sekä luonnollisen evoluution että laskennallisten menetelmien asettamat rajoitukset. Vaikka biologinen evoluutio on tuottanut erittäin tehokkaita katalyyttejä, se on tutkinut vain suhteellisen kapeaa osajoukkoa mahdollisista kemiallisista muutoksista. Monet teollisissa tai farmaseuttisissa sovelluksissa erittäin arvokkaat reaktiot puuttuvat biologiasta yksinkertaisesti siksi, että niitä ei ole koskaan valittu luonnollisissa ympäristöissä.
Perinteisissä laskennallisissa lähestymistavoissa on myös ollut rakenteellisia rajoituksia. Yksi merkittävä rajoitus on vaatimus defikatalyyttisten tähteiden järjestelyjä etukäteen, mikä edellyttää yksityiskohtaista mekanistista tietoa, jota ei usein ole saatavilla uusille reaktioille. Toinen rajoitus on proteiinisuunnittelun jakaminen peräkkäisiin vaiheisiin, joissa sekvenssiä ja rakennetta käsitellään itsenäisesti. Tämä erottelu voi johtaa informaation menetykseen, koska entsymaattinen toiminta riippuu molempien välisestä integroidusta suhteesta.
DISCO on suunniteltu voittamaan nämä rajoitukset mallintamalla sekvenssejä ja rakenteita yhdessä yhtenäisessä kehyksessä. Järjestelmä luo aminohapposekvenssejä ja atomikoordinaatteja yhdessä prosessissa, jolloin rakenteelliset ja toiminnalliset suhteet syntyvät generoinnin aikana sen sijaan, että ne määrättäisiin etukäteen. Tämä lähestymistapa mahdollistaa järjestelmän ehdottaa entsyymejä tietyille kemiallisille kohteille ilman, että turvaudutaan ennalta suunniteltuihin katalyyttisiin piirustuksiin tai ihmisen luomiin menetelmiin.defined aktiivisia sivustoja.
Laboratoriotulokset, jotka ylittivät vuosia ohjatun evoluution tulokset
DISCO:n kokeellinen validointi keskittyi karbeeninsiirtokemiaan, reaktioluokkaan, jota ei esiinny tunnetuissa biologisissa järjestelmissä, mutta joka on erittäin merkityksellinen nykyaikaisessa synteettisessä kemiassa, erityisesti farmaseuttisessa synteesissä.
Noin 20 000 laskennallisesti tuotetusta entsyymiehdokkaasta valittiin 90 laboratoriotestaukseen neljässä reaktiotyypissä. Tulokset osoittivat vahvaa suorituskykyä sekä luonnollisesti kehittyneisiin entsyymeihin että aiemmin suunniteltuihin keinotekoisiin järjestelmiin verrattuna.
Vertailuarvoksi tehdyssä syklopropanaatioreaktiossa parhaiten suoriutunut DISCO-menetelmällä suunniteltu entsyymi saavutti 4 050 kokonaiskiertoa 72 prosentin saannolla, ylittäen sekä varhaisessa vaiheessa suunnitellut sytokromi P450 -variantit että aiemmin julkaistut laskennalliset entsyymimallit, jotka perustuivat strukturoituihin katalyyttisiin templaatteihin. Hiili-boori-sidoksen muodostumisreaktiossa yksi optimoimaton DISCO-malli ylitti suorituskykytasot, jotka olivat aiemmin vaatineet useita suunnatun evoluution kierroksia, saavuttaen merkittävän aktiivisuuden kasvun lähtötasoon verrattuna. Hiili-vety-insertioreaktiossa järjestelmä vastasi tuloksia, joiden saavuttaminen oli aiemmin vaatinut useita laboratoriokehityssyklejä, mutta saavutti ne yhdessä laskennallisessa vaiheessa.
Katalyyttisen suorituskyvyn lisäksi mallit osoittivat myös rakenteellista uutuutta. Verrattuna laajoihin proteiinirakennetietokantoihin monet luoduista motiiveista osoittivat vain vähän tai ei lainkaan samankaltaisuutta tunnettujen luonnollisten proteiinien kanssa. Yksi tehokkaimmista malleista näytti olevan johdettu ekstremofiilisessä organismissa esiintyvästä ei-katalyyttisestä DNA:ta sitovasta proteiinista, vaikka sillä on vain rajallinen sekvenssien samankaltaisuus eikä tunnettua entsymaattista funktiota. Tuloksena oleva aktiivisen kohdan geometria poikkesi merkittävästi tunnetuista biologisista malleista, mikä viittaa siihen, että järjestelmä pystyy käyttämään olemassa olevia proteiinilaskosia täysin uusiin kemiallisiin tarkoituksiin.
Muokatut entsyymit osoittivat myös sopeutumiskykyä mutaatioiden aikana. Jatkokokeissa satunnainen mutageneesi tuotti useita parannettuja variantteja ja joissakin tapauksissa muutti stereokemiallisia tuloksia, mikä osoittaa, että muodostetut rakenteet säilyttävät evolutiivisen joustavuuden. Tätä ominaisuutta pidetään usein olennaisena pitkän aikavälin käytännön sovelluksissa, koska se mahdollistaa lisäoptimoinnin perinteisillä laboratoriomenetelmillä.
Tulokset viittaavat muutokseen entsyymien suunnittelun lähestymistavassa ja siirtymiseen pois manuaalisesti konstruoiduista katalyyttisistä hypoteeseista kohti generatiivisia järjestelmiä, jotka kykenevät tuottamaan toiminnallisia lähtökohtia jatkokehitykselle. Vaikka laajemmat seuraukset ovat vielä täysin validoimatta, työ korostaa kasvavaa mahdollisuutta, että aiemmin tutkimattomat kemiallisen avaruuden alueet voivat nyt olla laskennallisesti saavutettavissa.
Vastuun kieltäminen
Mukaisesti Luottamusprojektin ohjeetHuomaa, että tällä sivulla annettuja tietoja ei ole tarkoitettu eikä niitä tule tulkita oikeudellisiksi, verotukselliseksi, sijoitus-, rahoitus- tai minkään muun muodon neuvoiksi. On tärkeää sijoittaa vain sen verran, mitä sinulla on varaa menettää, ja pyytää riippumatonta talousneuvontaa, jos sinulla on epäilyksiä. Lisätietoja saat käyttöehdoista sekä myöntäjän tai mainostajan tarjoamista ohje- ja tukisivuista. MetaversePost on sitoutunut tarkkaan, puolueettomaan raportointiin, mutta markkinaolosuhteet voivat muuttua ilman erillistä ilmoitusta.
Author
Alisa, omistautunut toimittaja MPost, erikoistunut kryptoon, tekoälyyn, sijoituksiin ja laajaan maailmaan Web3. Hän tarkkailee tarkasti nousevia trendejä ja teknologioita, ja hän tarjoaa kattavan kattavuuden tiedottaakseen ja saadakseen lukijat mukaan digitaalisen rahoituksen jatkuvasti kehittyvään maisemaan.
lisää artikkeleita
Alisa, omistautunut toimittaja MPost, erikoistunut kryptoon, tekoälyyn, sijoituksiin ja laajaan maailmaan Web3. Hän tarkkailee tarkasti nousevia trendejä ja teknologioita, ja hän tarjoaa kattavan kattavuuden tiedottaakseen ja saadakseen lukijat mukaan digitaalisen rahoituksen jatkuvasti kehittyvään maisemaan.
