دیسکو مانع طراحی آنزیم را شکست و پروتئینهایی ساخت که هیچ معادلی در طبیعت ندارند
به طور خلاصه
DISCO، یک مدل هوش مصنوعی جدید از Caltech و Mila، آنزیمهای کاربردی را برای واکنشهایی که هرگز در زیستشناسی دیده نشدهاند، طراحی میکند - و در یک مرحله محاسباتی واحد، از سالها تکامل آزمایشگاهی پیشی میگیرد.
تیمی از محققان از انستیتو تکنولوژی کالیفرنیا (کالتک)، موسسه هوش مصنوعی کبک میلا و چندین موسسه دانشگاهی پیشرو، یک سیستم هوش مصنوعی جدید را معرفی کردهاند که قادر به طراحی آنزیمهای کاملاً جدید برای واکنشهای شیمیایی است که در طبیعت وجود ندارند. این توسعه به عنوان یک نقطه عطف بالقوه برای زمینههایی مانند کشف دارو، شیمی صنعتی و زیستشناسی مصنوعی تلقی میشود، جایی که پیشرفت از نظر تاریخی توسط محدودیتهای تکامل طبیعی محدود شده است.
سیستم، به نام DISCO - مخفف عبارت Diffusion for Sequence-structure CO-design - به گونهای طراحی شده است که هم توالی اسید آمینه و هم ساختار سهبعدی یک پروتئین را به طور همزمان تولید کند. برخلاف روشهای مرسوم، نیازی به پیشنیاز ندارد.defiفرضیاتی در مورد مکانیسمهای کاتالیزوری یا پیکربندیهای جایگاه فعال ندارد. در عوض، فقط یک مولکول هدف در اختیار آن قرار میگیرد و به طور مستقل یک مدل پروتئینی میسازد که قادر به تعامل با آن است.
این تلاش تحقیقاتی شامل چندین موسسه از جمله Caltech، Mila، Université de Montréal، McGill University، University of Cambridge، Oxford و Imperial College London میشود و فرانسیس آرنولد، برنده جایزه نوبل، در میان نویسندگان مسئول آن قرار دارد که نشان دهنده ارتباط قوی این پروژه با تحقیقات مهندسی آنزیم است.
مشکل چگونگی طراحی آنزیمها تاکنون
طراحی آنزیم به طور سنتی توسط محدودیتهای تکامل طبیعی و روششناسی محاسباتی محدود شده است. در حالی که تکامل بیولوژیکی کاتالیزورهای بسیار کارآمدی تولید کرده است، تنها زیرمجموعه نسبتاً محدودی از تبدیلات شیمیایی ممکن را بررسی کرده است. بسیاری از واکنشهایی که برای کاربردهای صنعتی یا دارویی بسیار ارزشمند هستند، به این دلیل که هرگز در محیطهای طبیعی انتخاب نشدهاند، از زیستشناسی غایب هستند.
رویکردهای محاسباتی مرسوم نیز با محدودیتهای ساختاری مواجه بودهاند. یکی از محدودیتهای اصلی، الزام به ... است. defiیک چیدمان باقیمانده کاتالیزوری از قبل وجود ندارد، که مستلزم دانش مکانیکی دقیقی است که اغلب برای واکنشهای جدید در دسترس نیست. محدودیت دیگر، جداسازی طراحی پروتئین به مراحل متوالی است، که در آن توالی و ساختار به طور مستقل مدیریت میشوند. این جداسازی میتواند منجر به از دست رفتن اطلاعات شود، زیرا عملکرد آنزیمی به رابطه یکپارچه بین هر دو بستگی دارد.
DISCO برای غلبه بر این محدودیتها با مدلسازی مشترک توالی و ساختار در یک چارچوب واحد طراحی شده است. این سیستم توالیهای اسید آمینه و مختصات اتمی را با هم در یک فرآیند واحد تولید میکند و به روابط ساختاری و عملکردی اجازه میدهد تا در طول تولید ظاهر شوند، نه اینکه از قبل تحمیل شده باشند. این رویکرد سیستم را قادر میسازد تا آنزیمهایی را برای اهداف شیمیایی خاص بدون تکیه بر طرحهای کاتالیزوری از پیش مهندسی شده یا دستکاریهای انسانی پیشنهاد دهد.defiسایتهای فعال یافت نشد.
نتایج آزمایشگاهی که از سالها تکامل هدایتشده بهتر عمل کردند
اعتبارسنجی تجربی DISCO بر شیمی انتقال کاربن متمرکز بود، دستهای از واکنشها که در سیستمهای بیولوژیکی شناختهشده رخ نمیدهد اما برای شیمی مصنوعی مدرن، بهویژه در سنتز دارویی، بسیار مرتبط است.
از تقریباً 20،000 کاندیدای آنزیمی تولید شده به صورت محاسباتی، 90 مورد برای آزمایش آزمایشگاهی در چهار نوع واکنش انتخاب شدند. نتایج نشان دهنده عملکرد قوی نسبت به آنزیمهای تکامل یافته طبیعی و سیستمهای مصنوعی قبلاً مهندسی شده بود.
در یک واکنش معیار سیکلوپروپاناسیون، آنزیم طراحیشده توسط DISCO با بالاترین عملکرد، به 4,050 گردش کل با بازده 72 درصد دست یافت که از هر دو گونه سیتوکروم P450 مهندسیشده اولیه و طرحهای آنزیمی محاسباتی منتشر شده قبلی که به الگوهای کاتالیزوری ساختاریافته متکی بودند، پیشی گرفت. در یک واکنش تشکیل پیوند کربن-بور، یک طرح DISCO بهینهسازی نشده، از سطوح عملکردی که قبلاً نیاز به چندین دور تکامل هدایتشده داشت، پیشی گرفت و به افزایش قابل توجهی نسبت به فعالیت پایه دست یافت. در یک واکنش درج کربن-هیدروژن، سیستم با نتایجی مطابقت داشت که قبلاً چرخههای زیادی از تکامل آزمایشگاهی برای رسیدن به آنها لازم بود، اما آنها را در یک مرحله محاسباتی واحد به دست آورد.
فراتر از عملکرد کاتالیزوری، طرحها نوآوری ساختاری نیز نشان دادند. در مقایسه با پایگاههای داده ساختار پروتئین در مقیاس بزرگ، بسیاری از موتیفهای تولید شده شباهت کمی یا هیچ شباهتی با پروتئینهای طبیعی شناخته شده نشان ندادند. به نظر میرسد یکی از مؤثرترین طرحها از یک پروتئین متصل شونده به DNA غیر کاتالیزوری که در یک ارگانیسم اکستریموفیل یافت میشود، مشتق شده است، با وجود اینکه تنها شباهت توالی محدودی دارد و هیچ عملکرد آنزیمی شناخته شدهای ندارد. هندسه جایگاه فعال حاصل به طور قابل توجهی از الگوهای بیولوژیکی شناخته شده متفاوت است، که نشان میدهد این سیستم قادر به تغییر کاربری تاخوردگیهای پروتئینی موجود برای اهداف شیمیایی کاملاً جدید است.
آنزیمهای مهندسیشده همچنین سازگاری تحت جهش را نشان دادند. در آزمایشهای بعدی، جهشزایی تصادفی چندین نوع بهبود یافته ایجاد کرد و در برخی موارد نتایج استریوشیمیایی را تغییر داد، که نشان میدهد ساختارهای تولید شده انعطافپذیری تکاملی را حفظ میکنند. این ویژگی اغلب برای کاربرد عملی بلندمدت ضروری تلقی میشود، زیرا امکان بهینهسازی بیشتر را از طریق روشهای آزمایشگاهی سنتی فراهم میکند.
این یافتهها نشاندهندهی تغییر در نحوهی رویکرد به طراحی آنزیم است، و از فرضیههای کاتالیزوریِ ساختهشده به صورت دستی، به سمت سیستمهای مولدی که قادر به تولید نقاط شروع عملکردی برای تکامل بیشتر هستند، حرکت میکند. در حالی که پیامدهای گستردهتر هنوز به طور کامل تأیید نشدهاند، این کار احتمال رو به رشدی را برجسته میکند که مناطق قبلاً کشفنشدهی فضای شیمیایی اکنون ممکن است از نظر محاسباتی قابل دسترسی باشند.
رفع مسئولیت
در خط با دستورالعمل های پروژه اعتماد، لطفاً توجه داشته باشید که اطلاعات ارائه شده در این صفحه به عنوان مشاوره حقوقی، مالیاتی، سرمایه گذاری، مالی یا هر شکل دیگری در نظر گرفته نشده است و نباید تفسیر شود. مهم است که فقط در موردی سرمایه گذاری کنید که توانایی از دست دادن آن را دارید و در صورت شک و تردید به دنبال مشاوره مالی مستقل باشید. برای کسب اطلاعات بیشتر، پیشنهاد می کنیم به شرایط و ضوابط و همچنین صفحات راهنمایی و پشتیبانی ارائه شده توسط صادرکننده یا تبلیغ کننده مراجعه کنید. MetaversePost متعهد به گزارش دقیق و بی طرفانه است، اما شرایط بازار بدون اطلاع قبلی ممکن است تغییر کند.
درباره نویسنده
آلیسا، یک روزنامه نگار اختصاصی در MPost، متخصص در ارزهای دیجیتال، هوش مصنوعی، سرمایهگذاری و حوزه گسترده... Web3. او با نگاهی دقیق به روندها و فناوریهای نوظهور، پوشش جامعی را برای اطلاعرسانی و مشارکت خوانندگان در چشمانداز همیشه در حال تحول مالی دیجیتال ارائه میکند.
مقالات بیشتر
آلیسا، یک روزنامه نگار اختصاصی در MPost، متخصص در ارزهای دیجیتال، هوش مصنوعی، سرمایهگذاری و حوزه گسترده... Web3. او با نگاهی دقیق به روندها و فناوریهای نوظهور، پوشش جامعی را برای اطلاعرسانی و مشارکت خوانندگان در چشمانداز همیشه در حال تحول مالی دیجیتال ارائه میکند.
