DISCO durchbricht die Barriere des Enzymdesigns und erzeugt Proteine ohne Äquivalent in der Natur
In Kürze
DISCO, ein neues KI-Modell von Caltech und Mila, entwirft funktionelle Enzyme für Reaktionen, die in der Biologie noch nie vorgekommen sind – und übertrifft damit jahrelange Laborentwicklung in einem einzigen Rechenschritt.
Ein Forscherteam von California Institute of Technology (Caltech), Quebec AI-Institut Mila und mehrere führende akademische Einrichtungen haben ein neues KI-System vorgestellt, das völlig neuartige Enzyme für chemische Reaktionen entwerfen kann, die in der Natur nicht vorkommen. Diese Entwicklung gilt als potenzieller Wendepunkt für Bereiche wie die Wirkstoffforschung, die industrielle Chemie und die synthetische Biologie, deren Fortschritt bisher durch die Grenzen der natürlichen Evolution eingeschränkt war.
Das System, genannt DISCO — kurz für DIffusion für Sequenz-Struktur-CO-Design — dient der gleichzeitigen Generierung der Aminosäuresequenz und der dreidimensionalen Struktur eines Proteins. Im Gegensatz zu herkömmlichen Methoden benötigt es keine Vorabinformationen.defiEs trifft keine Annahmen über katalytische Mechanismen oder Konfigurationen des aktiven Zentrums. Stattdessen erhält es lediglich ein Zielmolekül und konstruiert selbstständig ein Proteinmodell, das mit diesem interagieren kann.
Die Forschungsarbeiten erstrecken sich über mehrere Institutionen, darunter Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, die University of Cambridge, Oxford und das Imperial College London, und umfassen die Nobelpreisträgerin Frances Arnold unter ihren korrespondierenden Autoren, was die enge Verbindung des Projekts zur etablierten Enzymtechnikforschung widerspiegelt.
Das Problem mit der bisherigen Entwicklung von Enzymen
Die Entwicklung von Enzymen war traditionell durch die Grenzen der natürlichen Evolution und computergestützter Methoden eingeschränkt. Die biologische Evolution hat zwar hocheffiziente Katalysatoren hervorgebracht, aber nur einen relativ kleinen Teil der möglichen chemischen Umwandlungen erforscht. Viele Reaktionen, die für industrielle oder pharmazeutische Anwendungen von großem Wert sind, fehlen in der Biologie schlichtweg, weil sie in natürlichen Umgebungen nie selektiert wurden.
Auch herkömmliche Rechenverfahren stoßen an strukturelle Grenzen. Eine wesentliche Einschränkung ist die Notwendigkeit, defiDie vorherige Festlegung der Anordnung katalytischer Reste setzt detaillierte mechanistische Kenntnisse voraus, die für neuartige Reaktionen oft nicht verfügbar sind. Eine weitere Einschränkung besteht in der Aufteilung des Proteindesigns in aufeinanderfolgende Schritte, bei denen Sequenz und Struktur unabhängig voneinander behandelt werden. Diese Trennung kann zu Informationsverlust führen, da die enzymatische Funktion von der integrierten Beziehung zwischen beiden abhängt.
DISCO wurde entwickelt, um diese Einschränkungen zu überwinden, indem es Sequenz und Struktur gemeinsam in einem einheitlichen Rahmen modelliert. Das System generiert Aminosäuresequenzen und Atomkoordinaten in einem einzigen Prozess, wodurch strukturelle und funktionelle Beziehungen während der Generierung entstehen können, anstatt im Voraus festgelegt zu werden. Dieser Ansatz ermöglicht es dem System, Enzyme für spezifische chemische Zielstrukturen vorzuschlagen, ohne auf vorgefertigte katalytische Baupläne oder menschliche Enzyme angewiesen zu sein.defined aktive Stellen.
Laborergebnisse, die jahrelange gerichtete Evolution übertrafen
Die experimentelle Validierung von DISCO konzentrierte sich auf die Carben-Transferchemie, eine Reaktionsklasse, die in bekannten biologischen Systemen nicht vorkommt, aber für die moderne synthetische Chemie, insbesondere in der pharmazeutischen Synthese, von großer Bedeutung ist.
Aus rund 20,000 computergenerierten Enzymkandidaten wurden 90 für Labortests in vier Reaktionstypen ausgewählt. Die Ergebnisse zeigten eine hohe Leistungsfähigkeit im Vergleich zu natürlich entstandenen Enzymen und zuvor entwickelten künstlichen Systemen.
In einer Referenzreaktion zur Cyclopropanierung erreichte das leistungsstärkste, mittels DISCO designte Enzym 4,050 Gesamtumsätze mit einer Ausbeute von 72 Prozent. Damit übertraf es sowohl frühere Varianten von Cytochrom P450 als auch zuvor veröffentlichte, computergestützte Enzymdesigns, die auf strukturierten katalytischen Vorlagen basierten. In einer Kohlenstoff-Bor-Bindungsknüpfungsreaktion übertraf ein einzelnes, nicht optimiertes DISCO-Design Leistungsniveaus, für die zuvor mehrere Zyklen gerichteter Evolution erforderlich waren, und erzielte eine deutliche Steigerung der Aktivität gegenüber dem Ausgangswert. In einer Kohlenstoff-Wasserstoff-Insertionsreaktion erreichte das System Ergebnisse, für die zuvor viele Zyklen der Laborevolution nötig waren, jedoch in einem einzigen computergestützten Schritt.
Neben ihrer katalytischen Leistung zeigten die Designs auch strukturelle Neuartigkeit. Im Vergleich mit umfangreichen Proteinstrukturdatenbanken wiesen viele der generierten Motive nur geringe oder gar keine Ähnlichkeit zu bekannten natürlichen Proteinen auf. Eines der effektivsten Designs schien von einem nicht-katalytischen DNA-bindenden Protein eines extremophilen Organismus abgeleitet zu sein, obwohl es nur eine geringe Sequenzähnlichkeit aufwies und keine bekannte enzymatische Funktion besaß. Die resultierende Geometrie des aktiven Zentrums wich deutlich von bekannten biologischen Vorlagen ab, was darauf hindeutet, dass das System in der Lage ist, bestehende Proteinfaltungen für völlig neue chemische Zwecke umzufunktionieren.
Die entwickelten Enzyme zeigten zudem Anpassungsfähigkeit gegenüber Mutationen. In nachfolgenden Experimenten führte die Zufallsmutagenese zu mehreren verbesserten Varianten und in einigen Fällen zu veränderten stereochemischen Ergebnissen, was darauf hindeutet, dass die generierten Strukturen evolutionäre Flexibilität beibehalten. Diese Eigenschaft gilt oft als essenziell für die langfristige praktische Anwendung, da sie eine weitere Optimierung durch traditionelle Labormethoden ermöglicht.
Die Ergebnisse deuten auf einen Paradigmenwechsel im Enzymdesign hin: weg von manuell erstellten katalytischen Hypothesen hin zu generativen Systemen, die funktionelle Ausgangspunkte für die weitere Evolution liefern können. Auch wenn die weiterreichenden Implikationen noch vollständig bestätigt werden müssen, unterstreicht die Arbeit die wachsende Möglichkeit, dass bisher unerforschte Bereiche des chemischen Raums nun computergestützt zugänglich werden.
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Über den Autor
Alisa, eine engagierte Journalistin bei der MPost, ist spezialisiert auf Krypto, KI, Investitionen und das weitreichende Gebiet von Web3. Mit einem scharfen Blick für neue Trends und Technologien liefert sie eine umfassende Berichterstattung, um die Leser über die sich ständig weiterentwickelnde Landschaft des digitalen Finanzwesens zu informieren und einzubeziehen.
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