DISCO bryder barrieren for enzymdesign og skaber proteiner uden tilsvarende egenskaber i naturen.
Kort sagt
DISCO, en ny AI-model fra Caltech og Mila, designer funktionelle enzymer til reaktioner, der aldrig er set i biologi – og overgår årevis af laboratorieudvikling i et enkelt beregningstrin.
Et team af forskere fra California Institute of Technology (Caltech), Quebec AI Institute Mila og flere førende akademiske institutioner har introduceret et nyt AI-system, der er i stand til at designe helt nye enzymer til kemiske reaktioner, der ikke findes i naturen. Udviklingen ses som et potentielt vendepunkt for områder som lægemiddelforskning, industriel kemi og syntetisk biologi, hvor fremskridt historisk set har været begrænset af begrænsningerne i den naturlige evolution.
Systemet, navngivet DISCO — forkortelse for DIffusion for Sequence-structure CO-design — er designet til at generere både aminosyresekvensen og den tredimensionelle struktur af et protein samtidigt. I modsætning til konventionelle metoder kræver det ikke forudgåendedefiantagelser om katalytiske mekanismer eller konfigurationer af aktive steder. I stedet forsynes den kun med et målmolekyle, og den konstruerer uafhængigt en proteinmodel, der er i stand til at interagere med det.
Forskningsindsatsen spænder over flere institutioner, herunder Caltech, Mila, Université de Montréal, McGill University, University of Cambridge, Oxford og Imperial College London, og inkluderer nobelprismodtageren Frances Arnold blandt de korresponderende forfattere, hvilket afspejler projektets stærke forbindelse til etableret enzymteknisk forskning.
Problemet med, hvordan enzymer er blevet designet indtil nu
Enzymdesign har traditionelt været begrænset af begrænsninger fra både naturlig evolution og beregningsmetoder. Mens biologisk evolution har produceret yderst effektive katalysatorer, har den kun udforsket en relativt snæver delmængde af mulige kemiske transformationer. Mange reaktioner, der er yderst værdifulde for industrielle eller farmaceutiske anvendelser, forbliver fraværende i biologien, simpelthen fordi de aldrig blev udvalgt til naturlige miljøer.
Konventionelle beregningsmetoder har også haft strukturelle begrænsninger. En væsentlig begrænsning er kravet om at define katalytiske restarrangementer på forhånd, hvilket forudsætter detaljeret mekanistisk viden, som ofte ikke er tilgængelig for nye reaktioner. En anden begrænsning er opdelingen af proteindesign i sekventielle trin, hvor sekvens og struktur håndteres uafhængigt. Denne adskillelse kan føre til informationstab, da enzymatisk funktion afhænger af det integrerede forhold mellem begge.
DISCO er designet til at overvinde disse begrænsninger ved at modellere sekvens og struktur i fællesskab inden for en samlet ramme. Systemet genererer aminosyresekvenser og atomkoordinater sammen i en enkelt proces, hvilket gør det muligt for strukturelle og funktionelle relationer at opstå under genereringen i stedet for at blive påtvunget på forhånd. Denne tilgang gør det muligt for systemet at foreslå enzymer til specifikke kemiske mål uden at være afhængig af prækonstruerede katalytiske tegninger eller menneskeskabte...defined aktive websteder.
Laboratorieresultater, der overgik år med styret evolution
Eksperimentel validering af DISCO fokuserede på carben-transfer kemi, en klasse af reaktioner, der ikke forekommer i kendte biologiske systemer, men som er yderst relevant for moderne syntetisk kemi, især inden for farmaceutisk syntese.
Ud af cirka 20,000 beregningsgenererede enzymkandidater blev 90 udvalgt til laboratorietestning på tværs af fire reaktionstyper. Resultaterne viste stærk præstation i forhold til både naturligt udviklede enzymer og tidligere konstruerede kunstige systemer.
I en benchmark-cyclopropanationsreaktion opnåede det bedst ydende DISCO-designede enzym 4,050 samlede omsætninger med et udbytte på 72 procent, hvilket overgik både tidligt konstruerede cytokrom P450-varianter og tidligere publicerede beregningsmæssige enzymdesigns, der var baseret på strukturerede katalytiske skabeloner. I en kulstof-borbindingsdannelsesreaktion overgik et enkelt uoptimeret DISCO-design ydeevneniveauer, der tidligere havde krævet flere runder med rettet udvikling, og opnåede en betydelig stigning i forhold til baselineaktiviteten. I en kulstof-hydrogenindsættelsesreaktion matchede systemet resultater, der tidligere havde taget mange cyklusser af laboratorieudvikling at nå, men opnåede dem i et enkelt beregningstrin.
Ud over katalytisk ydeevne udviste designene også strukturel nyskabelse. Sammenlignet med store proteinstrukturdatabaser viste mange af de genererede motiver ringe eller ingen lighed med kendte naturlige proteiner. Et af de mest effektive designs syntes at være afledt af et ikke-katalytisk DNA-bindende protein, der findes i en ekstremofil organisme, på trods af kun at have begrænset sekvenslighed og ingen kendt enzymatisk funktion. Den resulterende geometri af det aktive sted afveg betydeligt fra kendte biologiske skabeloner, hvilket tyder på, at systemet er i stand til at genbruge eksisterende proteinfoldninger til helt nye kemiske formål.
De konstruerede enzymer udviste også tilpasningsevne under mutation. I opfølgende eksperimenter producerede tilfældig mutagenese flere forbedrede varianter og i nogle tilfælde ændrede stereokemiske resultater, hvilket indikerer, at de genererede strukturer bevarer evolutionær fleksibilitet. Denne egenskab anses ofte for essentiel for langsigtet praktisk anvendelse, da den muliggør yderligere optimering gennem traditionelle laboratoriemetoder.
Resultaterne tyder på et skift i, hvordan enzymdesign kan gribes an, idet man bevæger sig væk fra manuelt konstruerede katalytiske hypoteser hen imod generative systemer, der er i stand til at producere funktionelle udgangspunkter for yderligere udvikling. Mens de bredere implikationer endnu ikke er fuldt validerede, fremhæver arbejdet en voksende mulighed for, at tidligere uudforskede områder af det kemiske rum nu kan være beregningsmæssigt tilgængelige.
Ansvarsfraskrivelse
I tråd med den Trust Project retningslinjer, bemærk venligst, at oplysningerne på denne side ikke er beregnet til at være og ikke skal fortolkes som juridiske, skattemæssige, investeringsmæssige, finansielle eller nogen anden form for rådgivning. Det er vigtigt kun at investere, hvad du har råd til at tabe, og at søge uafhængig finansiel rådgivning, hvis du er i tvivl. For yderligere information foreslår vi at henvise til vilkårene og betingelserne samt hjælpe- og supportsiderne fra udstederen eller annoncøren. MetaversePost er forpligtet til nøjagtig, objektiv rapportering, men markedsforholdene kan ændres uden varsel.
Om forfatteren
Alisa, en dedikeret journalist ved MPost, specialiserer sig i krypto, AI, investeringer og det omfattende område af Web3. Med et skarpt øje for nye trends og teknologier leverer hun omfattende dækning for at informere og engagere læserne i det stadigt udviklende landskab af digital finans.
Flere artikler
Alisa, en dedikeret journalist ved MPost, specialiserer sig i krypto, AI, investeringer og det omfattende område af Web3. Med et skarpt øje for nye trends og teknologier leverer hun omfattende dækning for at informere og engagere læserne i det stadigt udviklende landskab af digital finans.
