DISCO prolamuje bariéru designu enzymů a vytváří proteiny, které v přírodě nemají ekvivalent
Stručně
DISCO, nový model umělé inteligence od Caltechu a Mily, navrhuje funkční enzymy pro reakce, které v biologii dosud nebyly viděny – v jediném výpočetním kroku překonává roky laboratorního vývoje.
Tým výzkumníků z Technologický institut v Kalifornii (Caltech), Quebecký institut umělé inteligence Mila a několik předních akademických institucí představili nový systém umělé inteligence schopný navrhovat zcela nové enzymy pro chemické reakce, které v přírodě neexistují. Tento vývoj je vnímán jako potenciální zlomový bod pro oblasti, jako je objevování léků, průmyslová chemie a syntetická biologie, kde byl pokrok historicky omezen limity přirozené evoluce.
Systém, pojmenovaný DISKO — zkratka pro DIffusion, což je Sequence-structure CO-design (CO-design sekvence-struktury) — je navržena tak, aby současně generovala aminokyselinovou sekvenci i trojrozměrnou strukturu proteinu. Na rozdíl od konvenčních metod nevyžaduje předběžnou analýzu.defipotřebné předpoklady o katalytických mechanismech nebo konfiguracích aktivního místa. Místo toho je mu k dispozici pouze cílová molekula a nezávisle konstruuje proteinový model schopný s ní interagovat.
Výzkumné úsilí zahrnuje několik institucí, včetně Caltechu, Mily, Université de Montréal, McGillovy univerzity, University of Cambridge, Oxford a Imperial College London, a mezi odpovídajícími autory je i nositelka Nobelovy ceny Frances Arnoldová, což odráží silnou vazbu projektu na zavedený výzkum v oblasti enzymového inženýrství.
Problém s tím, jak byly enzymy doposud navrženy
Návrh enzymů byl tradičně omezen omezeními jak přirozené evoluce, tak výpočetní metodologie. Biologická evoluce sice vedla k vysoce účinným katalyzátorům, ale prozkoumala pouze relativně úzkou podmnožinu možných chemických transformací. Mnoho reakcí, které jsou vysoce cenné pro průmyslové nebo farmaceutické aplikace, v biologii chybí jednoduše proto, že pro ně nikdy nebyly selektovány v přírodním prostředí.
Konvenční výpočetní přístupy se také potýkají se strukturálními omezeními. Jedním z hlavních omezení je požadavek na defipředem sestavit uspořádání katalytických zbytků, což předpokládá detailní mechanistické znalosti, které jsou u nových reakcí často nedostupné. Dalším omezením je oddělení návrhu proteinů do sekvenčních kroků, kde se sekvence a struktura řeší nezávisle. Toto oddělení může vést ke ztrátě informací, protože enzymatická funkce závisí na integrovaném vztahu mezi oběma.
Systém DISCO je navržen tak, aby překonal tato omezení společným modelováním sekvence a struktury v rámci jednotného rámce. Systém generuje aminokyselinové sekvence a atomové souřadnice společně v jednom procesu, což umožňuje, aby strukturní a funkční vztahy vynikly během generování, spíše než aby byly předem vnuceny. Tento přístup umožňuje systému navrhovat enzymy pro specifické chemické cíle, aniž by se spoléhal na předem navržené katalytické plány nebo lidské...defiaktivních stránek.
Laboratorní výsledky, které překonaly roky řízené evoluce
Experimentální validace DISCO se zaměřila na chemii přenosu karbenů, což je třída reakcí, která se nevyskytuje ve známých biologických systémech, ale je vysoce relevantní pro moderní syntetickou chemii, zejména ve farmaceutické syntéze.
Z přibližně 20 000 počítačově generovaných kandidátních enzymů bylo 90 vybráno pro laboratorní testování ve čtyřech typech reakcí. Výsledky ukázaly silný výkon v porovnání s přirozeně vyvinutými enzymy i dříve vytvořenými umělými systémy.
V referenční cyklopropanační reakci dosáhl nejvýkonnější enzym navržený metodou DISCO celkových 4 050 obratů s výtěžkem 72 procent, čímž překonal jak dříve navržené varianty cytochromu P450, tak dříve publikované výpočetní návrhy enzymů, které se spoléhaly na strukturované katalytické templáty. V reakci tvorby vazby uhlík-bor překonal jediný neoptimalizovaný návrh DISCO úrovně výkonu, které dříve vyžadovaly více kol řízené evoluce, a dosáhl podstatného zvýšení aktivity oproti základnímu stavu. V reakci vkládání uhlík-vodík systém dosáhl výsledků, jejichž dosažení dříve vyžadovalo mnoho cyklů laboratorní evoluce, ale dosáhl jich v jediném výpočetním kroku.
Kromě katalytického výkonu prokázaly návrhy také strukturální novost. Ve srovnání s rozsáhlými databázemi proteinových struktur vykazovalo mnoho generovaných motivů malou nebo žádnou podobnost se známými přírodními proteiny. Jeden z nejúčinnějších návrhů se zdá být odvozen z nekatalytického proteinu vázajícího se na DNA, který se nachází v extremofilním organismu, a to i přes omezenou sekvenční podobnost a žádnou známou enzymatickou funkci. Výsledná geometrie aktivního místa se významně lišila od známých biologických templátů, což naznačuje, že systém je schopen znovu využít stávající proteinové záhyby pro zcela nové chemické účely.
Vytvořené enzymy také vykazovaly adaptabilitu vůči mutacím. V následných experimentech náhodná mutageneze vedla k několika vylepšeným variantám a v některých případech ke změně stereochemických výsledků, což naznačuje, že generované struktury si zachovávají evoluční flexibilitu. Tato vlastnost je často považována za nezbytnou pro dlouhodobé praktické využití, protože umožňuje další optimalizaci pomocí tradičních laboratorních metod.
Zjištění naznačují posun v přístupu k návrhu enzymů, odklon od manuálně konstruovaných katalytických hypotéz směrem ke generativním systémům schopným produkovat funkční výchozí body pro další evoluci. Ačkoli širší důsledky teprve musí být plně ověřeny, práce zdůrazňuje rostoucí možnost, že dříve neprozkoumané oblasti chemického prostoru by nyní mohly být výpočetně dostupné.
Odmítnutí odpovědnosti
V souladu s Pokyny k projektu Trust, prosím vezměte na vědomí, že informace uvedené na této stránce nejsou určeny a neměly by být vykládány jako právní, daňové, investiční, finanční nebo jakékoli jiné formy poradenství. Je důležité investovat jen to, co si můžete dovolit ztratit, a v případě pochybností vyhledat nezávislé finanční poradenství. Pro další informace doporučujeme nahlédnout do smluvních podmínek a také na stránky nápovědy a podpory poskytnuté vydavatelem nebo inzerentem. MetaversePost se zavázala poskytovat přesné a nezaujaté zprávy, ale podmínky na trhu se mohou bez upozornění změnit.
O autorovi
Alisa, oddaná novinářka v MPost, specializuje se na kryptoměny, umělou inteligenci, investice a rozsáhlou oblast Web3. S velkým okem pro nové trendy a technologie poskytuje komplexní pokrytí, aby informovala a zapojila čtenáře do neustále se vyvíjejícího prostředí digitálních financí.
Další články
Alisa, oddaná novinářka v MPost, specializuje se na kryptoměny, umělou inteligenci, investice a rozsáhlou oblast Web3. S velkým okem pro nové trendy a technologie poskytuje komplexní pokrytí, aby informovala a zapojila čtenáře do neustále se vyvíjejícího prostředí digitálních financí.
