DISCO разбива бариерата в ензимния дизайн, създавайки протеини без еквивалент в природата
Накратко
DISCO, нов модел на изкуствен интелект от Caltech и Mila, проектира функционални ензими за реакции, невиждани досега в биологията – превъзхождайки години лабораторна еволюция в една единствена изчислителна стъпка.
Екип от изследователи от Калифорнийския технологичен институт (Калифорнийски технологичен институт), Институт за изкуствен интелект в Квебек Мила и няколко водещи академични институции представиха нова система с изкуствен интелект, способна да проектира изцяло нови ензими за химични реакции, които не съществуват в природата. Разработката се разглежда като потенциален повратен момент за области като откриването на лекарства, индустриалната химия и синтетичната биология, където прогресът исторически е бил ограничаван от границите на естествената еволюция.
Системата, наречена DISCO — съкращение от DIffusion за Sequence-structure CO-design — е предназначен да генерира едновременно както аминокиселинната последователност, така и триизмерната структура на протеин. За разлика от конвенционалните методи, той не изисква предварителнаdefiизисква предположения за каталитични механизми или конфигурации на активния център. Вместо това, той е снабден само с целева молекула и самостоятелно изгражда протеинов модел, способен да взаимодейства с нея.
Изследователските усилия обхващат множество институции, включително Калифорнийския технологичен институт, Мила, Университета в Монреал, Университета Макгил, Университета в Кеймбридж, Оксфорд и Импириъл Колидж Лондон, и включват Нобеловия лауреат Франсис Арнолд сред съответните му автори, което отразява силната връзка на проекта с установените изследвания в областта на ензимното инженерство.
Проблемът с начина, по който ензимите са били проектирани досега
Дизайнът на ензимите традиционно е бил ограничен от ограниченията както на естествената еволюция, така и на изчислителната методология. Въпреки че биологичната еволюция е създала високоефективни катализатори, тя е изследвала само относително тясна част от възможните химични трансформации. Много реакции, които са изключително ценни за промишлени или фармацевтични приложения, отсъстват от биологията, просто защото никога не са били селектирани в естествена среда.
Конвенционалните изчислителни подходи също се сблъскват със структурни ограничения. Едно от основните ограничения е изискването за defiпредварително определяне на каталитичните остатъци, което предполага подробни механистични познания, които често не са налични за нови реакции. Друго ограничение е разделянето на протеиновия дизайн на последователни стъпки, където последователността и структурата се обработват независимо. Това разделяне може да доведе до загуба на информация, тъй като ензимната функция зависи от интегрираната връзка между двете.
DISCO е проектиран да преодолее тези ограничения чрез съвместно моделиране на последователност и структура в рамките на унифицирана рамка. Системата генерира аминокиселинни последователности и атомни координати заедно в един процес, позволявайки структурните и функционалните връзки да се появят по време на генерирането, вместо да бъдат налагани предварително. Този подход позволява на системата да предлага ензими за специфични химични цели, без да разчита на предварително разработени каталитични планове или човешки...defiнеобходими активни сайтове.
Лабораторни резултати, които надминаха години на насочена еволюция
Експериментално валидиране на DISCO, фокусирано върху химията на карбеновия трансфер, клас реакции, който не се среща в известни биологични системи, но е от голямо значение за съвременната синтетична химия, особено във фармацевтичния синтез.
От приблизително 20 000 кандидат-ензима, генерирани чрез компютър, 90 бяха избрани за лабораторни тестове в четири типа реакции. Резултатите показват силна производителност както в сравнение с естествено еволюирали ензими, така и с предварително проектирани изкуствени системи.
В еталонна реакция на циклопропанация, най-ефективният ензим, проектиран с DISCO, постигна 4,050 общи оборота с добив от 72%, надминавайки както ранно проектираните варианти на цитохром P450, така и публикуваните по-рано изчислителни ензимни дизайни, които разчитаха на структурирани каталитични шаблони. В реакция на образуване на въглерод-борова връзка, един неоптимизиран DISCO дизайн надмина нивата на производителност, които преди това изискваха множество кръгове на насочена еволюция, постигайки значително увеличение на активността спрямо изходното ниво. В реакция на вмъкване на въглерод-водород системата постигна резултати, които преди това бяха необходими много цикли на лабораторна еволюция, но ги постигна в една единствена изчислителна стъпка.
Освен каталитичната си производителност, проектите демонстрираха и структурна новост. В сравнение с мащабни бази данни за протеинови структури, много от генерираните мотиви показаха малко или никакво сходство с известните естествени протеини. Един от най-ефективните дизайни изглежда е получен от некаталитичен ДНК-свързващ протеин, открит в екстремофилен организъм, въпреки че има само ограничено сходство в последователността и няма известна ензимна функция. Получената геометрия на активния център се отклонява значително от известните биологични шаблони, което предполага, че системата е способна да пренасочва съществуващите протеинови гънки за изцяло нови химични цели.
Проектираните ензими също така показват адаптивност при мутации. В последващи експерименти, случайната мутагенеза е довела до множество подобрени варианти и в някои случаи е променила стереохимичните резултати, което показва, че генерираните структури запазват еволюционната гъвкавост. Тази характеристика често се счита за съществена за дългосрочно практическо приложение, тъй като позволява по-нататъшна оптимизация чрез традиционни лабораторни методи.
Констатациите показват промяна в подхода към дизайна на ензимите, като се отклонява от ръчно конструирани каталитични хипотези към генеративни системи, способни да произвеждат функционални отправни точки за по-нататъшна еволюция. Макар че по-широките последици все още не са напълно потвърдени, работата подчертава нарастващата възможност, че досега неизследвани области на химичното пространство вече могат да бъдат достъпни чрез изчисления.
Отказ от отговорност
В съответствие с Доверете се насоките на проекта, моля, имайте предвид, че предоставената на тази страница информация не е предназначена да бъде и не трябва да се тълкува като правен, данъчен, инвестиционен, финансов или каквато и да е друга форма на съвет. Важно е да инвестирате само това, което можете да си позволите да загубите, и да потърсите независим финансов съвет, ако имате някакви съмнения. За допълнителна информация предлагаме да се обърнете към правилата и условията, както и към страниците за помощ и поддръжка, предоставени от издателя или рекламодателя. MetaversePost се ангажира с точно, безпристрастно отчитане, но пазарните условия подлежат на промяна без предизвестие.
За автора
Алиса, всеотдаен журналист в MPost, специализира в криптовалути, изкуствен интелект, инвестиции и обширната сфера на Web3. С остър поглед към нововъзникващите тенденции и технологии, тя предоставя изчерпателно покритие, за да информира и ангажира читателите в непрекъснато развиващия се пейзаж на дигиталните финанси.
Още статии
Алиса, всеотдаен журналист в MPost, специализира в криптовалути, изкуствен интелект, инвестиции и обширната сфера на Web3. С остър поглед към нововъзникващите тенденции и технологии, тя предоставя изчерпателно покритие, за да информира и ангажира читателите в непрекъснато развиващия се пейзаж на дигиталните финанси.
